Störungen der Proteinsynthese in Zellen. Folgen einer Störung der allgemeinen Proteinsynthese

Preferanskaya Nina Germanovna
Außerordentlicher Professor, Abteilung für Pharmakologie, Fakultät für Pharmazie, Erste Moskauer Staatliche Medizinische Universität, benannt nach ihr. IHNEN. Sechenov

Antibiotika haben hauptsächlich eine bakteriostatische Wirkung, mit Ausnahme von Aminoglykosiden, die eine bakterizide Wirkung haben, und Arzneimitteln, die in hohen Dosen eingesetzt werden. Diese Medikamente Sie verfügen über ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum und werden häufig in der klinischen Praxis eingesetzt. Sie sind insbesondere in der klinischen Praxis unverzichtbar spezifische Therapie so seltene Infektionen wie Bartonellose, Brucellose, Kryptosporidiose, Mukoviszidose, Toxoplasmose, Tularämie, Tuberkulose, Milzbrand, Cholera, Pest usw.

Teil I. Makrolide

Makrolide sind eine Klasse von Antibiotika, deren Molekül einen makrozyklischen Lactonring enthält, der mit Kohlenhydratresten von Aminozuckern verbunden ist. Abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome, aus denen der Ring besteht, werden 14-, 15- und 16-gliedrige Makrolide unterschieden. Von allen existierenden Antibiotika haben sich Makrolide als hochwirksame und sicherste Chemotherapeutika erwiesen. Makrolide werden in zwei Gruppen eingeteilt: natürliche und halbsynthetische .

Die antimikrobielle Wirkung von Makroliden beruht auf einer Störung der Proteinsynthese an den Ribosomen der mikrobiellen Zelle. Makrolide binden reversibel an verschiedene Domänen des katalytischen Peptyltransferase-Zentrums der ribosomalen 50S-Untereinheit und hemmen die Prozesse der Translokation und Transpeptidierung von Peptiden, was zum Stoppen der Proteinmolekülassemblierung führt und die Fähigkeit von Mikroorganismen zur Teilung und Reproduktion verlangsamt. Abhängig von der Art des Mikroorganismus und der Konzentration des Arzneimittels haben sie eine dosisabhängige Wirkung, zeigen eine bakteriostatische Wirkung und in großen Dosen und bei einigen Mikroorganismenstämmen eine bakterizide Wirkung. Das antimikrobielle Wirkungsspektrum kommt der Gruppe der natürlichen Penicilline sehr nahe.

Makrolide haben lipophile Eigenschaften, werden schnell im Magen-Darm-Trakt absorbiert, erzeugen hohe Gewebe- und intrazelluläre Konzentrationen, verteilen sich in vielen Geweben und Sekreten, werden in extrazellulären Flüssigkeiten schlecht zurückgehalten und dringen nicht in die BHS ein. Ihre Wirkung zeigt sich hauptsächlich im Stadium der Reproduktion. Sie sind nur gegen sich aktiv teilende Mikroorganismen hochwirksam, haben sich daher bei der Behandlung der akuten Krankheitsphase bewährt und haben nur geringe oder keine Wirkung auf träge Prozesse.

Sie haben eine erhöhte Aktivität gegen grampositive Kokken und intrazelluläre Krankheitserreger (Chlamydien, Mykoplasmen, Legionellen) und unterdrücken die Entwicklung von gramnegativen Kokken, Diphtheriebakterien, Brucelloseerregern und Amöbenruhr. Auf Gramm „-“ Mikroorganismen der Familie Enterobacteriaceae P. aeruginosa und gram-“-“-Anaerobier sind resistent. Pseudomonas und Acinetobacter sind von Natur aus resistent gegen alle Makrolide. Die Resistenz von Mikroorganismen gegen diese Arzneimittelgruppe ist mit Veränderungen in der Struktur der Rezeptoren auf den 50S-Untereinheiten der Ribosomen verbunden, was zu einer Störung der Bindung des Antibiotikums an Ribosomen führt. Bei Makroliden, Lincosamiden und Fenicolen erfolgt die Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit an verschiedenen Stellen, was dazu führt, dass keine Kreuzresistenz vorliegt. Ein Merkmal der antimikrobiellen Wirkung von Makroliden ist ihre bakteriostatische Wirkung gegen Bakterienformen, die gegen weit verbreitete Gruppen wie Penicilline, Streptomycine und Tetracycline resistent sind.

Makrolide werden bei Infektionen der unteren Atemwege, einschließlich atypischer Formen und Exazerbationen, eingesetzt chronische Bronchitis und ambulant erworbene Lungenentzündung. Sie werden bei Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis, Pharyngitis, Mandelentzündung), Infektionen der Mundhöhle, des Weichteilgewebes, der Haut, infizierter Akne und Urogenitalinfektionen verschrieben. Indikationen für ihren Einsatz sind die Vorbeugung und Behandlung von Mykobakteriose, die Vorbeugung von rheumatischem Fieber und Endokarditis mit dem Ziel der Ausrottung von H. Pylori ( Clarithromycin). Die immunmodulatorischen Eigenschaften von Makroliden werden bei Panbronchonchiolitis genutzt ( Clarithromycin, Roxithromycin) und Mukoviszidose ( Azithromycin).

Die Hauptnebenwirkungen bei der Anwendung von Makroliden sind Magen-Darm-Störungen, deren Risiko 5-8 % nicht überschreitet. IN in seltenen Fällen Bei 2–3 % kommt es zu allergischen Reaktionen (Hautausschlag, Schwellung von Gesicht, Hals, Füßen, anaphylaktischer Schock), seltener zu cholestatischer Hepatitis und pseudomembranöser Kolitis. Die geringste Häufigkeit der Verabreichung von Makroliden, verbesserte pharmakokinetische Parameter erfordern keine Dosisanpassung bei Nierenversagen und werden von den Patienten gut vertragen. Die meisten Makrolide (insbesondere Erythromycin und Clarithromycin) sind starke Inhibitoren von Cytochrom P-450 (CYP 3A 4, CYP3A5, CYP3A7, CYP 1A 2). Daher stört ihre Verwendung die Biotransformation und erhöht die maximale Konzentration gleichzeitig verabreichter Arzneimittel im Blut. Dies ist besonders bei der Verwendung zu berücksichtigen Warfarin, Cyclosporin, Theophyllin, Digoxin, Carbamazepin usw., die in der Leber verstoffwechselt werden. Ihre kombinierte Anwendung kann zu den gefährlichsten Komplikationen führen (Herzrhythmusstörungen, Verlängerung des Q-T-Intervalls, Entwicklung von Extremitätenischämie und Gangrän). Spiramycin und Azithromycin unterliegen keiner Oxidation durch Cytochrom P-450. Im Körper unterliegen Makrolide einem enterohepatischen Kreislauf, werden hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden und nur 5-10 % des Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden.

Erythromycin (Erythromycinum) wird von Boden-Aktinomyceten (strahlenden Pilzen) produziert, aus deren Kulturflüssigkeit es 1952 isoliert wurde. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Im sauren Milieu des Magens wird es teilweise zerstört, daher sollte Erythromycin in Tabletten mit einem säurebeständigen Überzug verabreicht werden, der sich erst im Darm auflöst. Das Medikament dringt leicht in verschiedene Gewebe ein, inkl. passiert die Plazentaschranke. Im Gehirngewebe normale Bedingungen kommt nicht an. Nach einer oralen Einzeldosis wird die maximale Konzentration im Blut nach 2 Stunden erreicht. Erythromycin hat eine Bioverfügbarkeit von 2–3 Stunden. Um den therapeutischen Spiegel im Blut aufrechtzuerhalten, sollte es daher viermal täglich verabreicht werden. Höhere Dosen oral: einmalig – 0,5 g, täglich – 2 g. Wird über den Kot und teilweise über den Urin ausgeschieden. Erythromycin-Tabletten werden am häufigsten zur Behandlung von Lungenentzündung, Bronchitis verschiedener Genese, Scharlach, Mandelentzündung, eitriger Mittelohrentzündung, Diphtherie und Wundinfektionen eingesetzt. Das Medikament wird verwendet für schwerer Verlauf ansteckende Krankheit, zur Behandlung von Keuchhusten, Diphtherie. Bei einer Bindehautentzündung bei Neugeborenen wird es intravenös verabreicht, eine Einzeldosis wird in 250 ml isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt und langsam über eine Stunde verabreicht. Bei Gastroparese stimuliert Erythromycin dosisabhängig die Magenmotilität, erhöht die Amplitude der Pyloruskontraktionen und verbessert die antral-duodenale Koordination. Topisch angewendet in Form einer Salbe und Lösung zur äußerlichen Anwendung zur Behandlung von eitrig-entzündlichen Hauterkrankungen, infizierten Wunden, trophischen Geschwüren, Dekubitus und Verbrennungen II-III. Es entwickelt sich schnell eine Resistenz von Mikroorganismen gegen Erythromycin; das Medikament ist wenig toxisch und verursacht selten Nebenwirkungen. Manchmal treten dyspeptische Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Reaktionen auf. Die Bioverfügbarkeit wird bei Einnahme von Erythromycin zu oder nach den Mahlzeiten erheblich reduziert, weil Lebensmittel reduzieren die Konzentration dieses Antibiotikums im Blut um mehr als das Zweifache. Erhältlich in röhrenförmiger Ausführung, beschichtet. obol. 100 und 250 mg; Augensalbe 10 g (in 1 g 10.000 Einheiten); Salbe zur äußerlichen und lokalen Anwendung 15 mg – 10.000 Einheiten/g. Zäpfchen für Kinder, 0,05 g und 0,1 g. Pulver zur Injektion, 0,05, 0,1 und 0,2 g, und Granulat zur Herstellung einer Suspension, 0,125 g und 0,2 g in 5-ml-Flaschen.

Bei der Synthese von Proteinen an den Ribosomen von Mikroorganismen (30S und 50S) werden folgende Stadien unterschieden:

1) Initiation (Anheftung von Aminosäuren an mRNA);

2) Verlängerung (Anheftung einer neuen Aminosäure mittels tRNA);

3) Transpeptidierung (Anbindung eines bereits gebildeten Peptids an eine neue Aminosäure);

4) Translokation (Bewegung des resultierenden Peptids von Ort A zu Ort P) (Abb. 65).

Zu den Antibiotika, die die Proteinsynthese beeinträchtigen, gehören Aminoglykoside, Tetracycline, Chloramphenicol, Makrolide und Lincosamide.

Aminoglykoside

Aminoglykoside sind Breitbandantibiotika. Polare Verbindungen. Praktisch nicht absorbiert Magen-Darmtrakt Daher werden sie parenteral verabreicht.

Aminoglykoside dringen schlecht durch Zellenwand Bakterien. Sie dringen durch sauerstoffabhängigen aktiven Transport in die Zytoplasmamembran von Bakterien ein (daher sind sie gegen anaerobe Bakterien unwirksam).

Aminoglykoside wirken auf die ribosomale 30S-Untereinheit. Verletzen Anfangsstadien Proteinsynthese an bakteriellen Ribosomen: Bildung von Polysomen und korrektes Ablesen der mRNA. Dadurch werden an Stelle A andere Aminosäuren hinzugefügt und es entstehen „falsche“ (nicht funktionsfähige) Proteine. Darüber hinaus stört die Wirkung von Aminoglykosiden die Durchlässigkeit der Zytoplasmamembran von Bakterien. Die Wirkung von Aminoglykosiden ist bakterizid.

Es gibt 3 Generationen von Aminoglykosiden: I. Generation – Streptomycin, Kanamycin, Neomycin; II. Generation - Gentamicin, Tobramycin;

III. Generation - Amikacin, Netilmicin.

Streptomycin- Breitbandantibiotikum. Wirksam gegen Mycobacterium tuberculosis. Für die Entdeckung von Streptomycin, dem ersten gegen Tuberkulose wirksamen Antibiotikum, S.A. Waksman (USA) erhielt 1952 den Nobelpreis. Streptomycin ist wirksam gegen Kokken, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Erreger von Tularämie, Pest, Brucellose, Shigellen und Salmonellen.

Streptomycin wird bei Tuberkulose, Tularämie, Pest (zusammen mit Doxycyclin) und Brucellose eingesetzt. Intramuskulär verabreicht.

Kanamycin Wird verwendet, wenn Mycobacterium tuberculosis gegen Streptomycin resistent ist.

Neomycin giftiger; nur äußerlich angewendet. Das Medikament wird nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert; es kann oral bei Enteritis sowie zur Unterdrückung der mikrobiellen Darmflora vor einer Operation verabreicht werden.

Von den Aminoglykosiden der zweiten Generation das am häufigsten verwendete Gentamicin, wirksam gegen Staphylokokken, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Protea, Brucella usw. Im Gegensatz zu Medikamenten der ersten Generation wirkt Gentamicin auf Pseudomonas aeruginosa. Das Medikament wird intramuskulär oder intravenös (langsam oder tropfenweise) verabreicht.

Gentamicin wird bei Lungenentzündung, Septikämie, Meningitis, Peritonitis, Endokarditis, Cholezystitis, akuter Pyelonephritis, Zystitis, Prostatitis, eitrigen Infektionen der Haut, Weichteile, Knochen, Gelenke und Verbrennungsinfektionen angewendet, die durch gegenüber Aminoglykosiden empfindliche Mikroorganismen verursacht werden. Das Medikament wird auch bei Brucellose (zusammen mit Doxycyclin), Pest und Tularämie eingesetzt.

Gentamicin wird äußerlich in Form einer Salbe gegen Pyodermie und infizierte Wunden angewendet; in der Augenpraxis (in Form von Augentropfen, Salben) - bei Blepharitis, Konjunktivitis, Keratitis.

Dazu gehören auch Aminoglykoside der zweiten Generation Tobramycin,ähnliche Eigenschaften und Verwendung wie Gentamicin.

Aminoglykoside der dritten Generation Amikacin, Netilmicinähnliches Wirkungsspektrum wie Gentamicin und Tobramycin; wirken gegen Aminoglykoside-resistente Bakterien der ersten und zweiten Generation. Wird intramuskulär oder intravenös verabreicht.

Aminoglykoside werden vor allem bei schweren Infektionen eingesetzt, die durch Aminoglykoside-empfindliche Mikroorganismen verursacht werden (Sepsis, Peritonitis, Infektionen). Harntrakt, Lungenentzündung, Wund- und Verbrennungsinfektionen).

Nebenwirkungen Aminoglykoside: ototoxische Wirkung – Hörverlust (periodische Audiometrie erforderlich), Vestibularstörungen. Mögliche Nierenfunktionsstörung und allergische Reaktionen. Aminoglykoside können die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen und die Wirkung antidepolarisierender Muskelrelaxantien verstärken. Kontraindiziert bei Myasthenia gravis.

In der Struktur ähnlich wie Aminoglykoside Aminocyclitol Spectinomycin. Das Medikament wird hauptsächlich zur Behandlung von Gonorrhoe eingesetzt. Unkomplizierte Gonorrhoe ist nach 1 geheilt intramuskuläre Injektion Spectinomycin; disseminierte Gonorrhoe wird 7 Tage lang behandelt.

Tetracycline

Tetracycline sind Breitbandantibiotika. Sie stören die Proteinsynthese an bakteriellen Ribosomen. Wirkt auf die ribosomale 30S-Untereinheit; Verhindern Sie die Verlängerung – die Verbindung der Transfer-RNA (tRNA) mit der nächsten Aminosäure an Stelle A. Die Wirkung von Tetracyclinen ist bakteriostatisch.

Tetracycline dringen gut in Zellen ein und wirken auf intrazelluläre Mikroorganismen – Chlamydien, Legionellen, Mykoplasmen, Rickettsien.

Tetracycline (am häufigsten Doxycyclin) sind die Mittel der Wahl gegen Typhus, Brucellose (zusammen mit Gentamicin oder Rifampicin), Cholera, pulmonale Chlamydien und andere Urogenitalsystem, Infektionen durch Mykoplasmen oder Ureaplasmen. Wirksam gegen Kokken, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Legionellen, Borrelien, Treponema pallidum, Escherichia coli, Shigellen, Salmonellen, Pestbazillen, Tularämie, Anthrax.

Sie wirken nicht auf Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides, Proteus.

Doxycyclin (Vibramycin) wird oral gegen Rickettsiose (Typhus usw.), Brucellose (zusammen mit Rifampicin), Pest, Cholera, Chlamydien, Atemwegsinfektionen (akute Bronchitis, Lungenentzündung), Harnwegsinfektionen, Prostatitis sowie Anthrax verschrieben , Syphilis (mit Allergien gegen Benzylpenicilline), Lyme-Borreliose, Malaria.

Fast vollständig im Darm resorbiert (ca. 90 %). Die Wirkungsdauer beträgt 12 Stunden (zweimal täglich verschrieben).

Metacyclin (Rondomycin) hat ähnliche Eigenschaften wie Doxycyclin.

Tetracyclin wird im Darm nicht vollständig resorbiert (ca. 60 %). Wirkdauer 6 Stunden.

Das Medikament wird für die gleichen Indikationen wie Doxycyclin oral verschrieben. In der Augenarztpraxis wird Augensalbe mit Tetracyclin bei Konjunktivitis, Keratitis und Blepharitis eingesetzt.

Nebenwirkungen von Tetracyclinen: Übelkeit, Erbrechen, Glossitis, intestinale Candidiasis (verbunden mit Unterdrückung). normale Mikroflora Darm), Durchfall, Leberfunktionsstörung, Anämie, Neutropenie, Hautausschläge, allergische Reaktionen. Daher lagern sich Tetracycline im Knochengewebe ab junges Alter mögliche Störungen in der Entwicklung von Knochengewebe und Zähnen; Die Anwendung von Tetracyclinen bei Kindern unter 8 Jahren sowie bei schwangeren und stillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Die dritte Form von Proteinstoffwechselstörungen ist die Disproteinose, also Zustände, bei denen die Bildung von Proteinen weder verstärkt noch abgeschwächt, sondern gestört ist. Solche Situationen sind äußerst vielfältig. Hierzu zählen beispielsweise verschiedene Formen Hämoglobinosen,- pathologische Prozesse, die auf dem Vorhandensein eines oder mehrerer abnormaler Hämoglobine im Blut beruhen, d. .

Dysproteinose, die eine große hat klinische Bedeutung, Ist Amyloidose.

Dieser pathologische Prozess ist eine der Formen von Proteinstoffwechselstörungen, bei denen sich eine spezielle Substanz in den Zwischenräumen, entlang der Gefäße und in deren Wänden, in der Nähe der Membranen der Drüsenorgane ablagert – Amyloid, mit Protein-Polysaccharid-Charakter. Amyloid stört die Funktion von Organen am Ort seiner Ablagerung stark und kann nicht nur zum Auftreten schwerer Störungen im Körper führen, die mit der Pathologie dieser Organe verbunden sind, sondern auch zum Tod dieser Organe.

Amyloidose ist weit verbreitet. Zusätzlich zu dem nicht sehr häufigen primäre Amyloidose(Der Grund dafür ist nicht klar) erbliche Formen dieser pathologische Prozess und senile Amyloidose, entstehende altersbedingte Veränderungen Bei Menschen im sehr fortgeschrittenen Alter ist dies der Fall sekundäre Amyloidose, Dies ist eine Folge langfristiger entzündlicher Erkrankungen. Die Häufigkeit sekundärer Amyloidose hat in den letzten Jahrzehnten zunehmend zugenommen.

Organveränderungen während der Amyloidose wurden erstmals 1844 vom herausragenden Wiener Pathologen Karl Rokitansky beschrieben, der diesen Prozess als pathologischen Prozess bezeichnete fettige Degeneration, und betont damit die Struktur vieler innere Organe. Im Jahr 1858 identifizierte Rudolf Virchow diese Krankheit als eigenständige nosologische Form und führte den Begriff Amyloidose (von lateinisch amilum – Stärke) ein. Im Jahr 1894 stellte N. P. Kravkov die chemische Struktur von Amyloid fest und zeigte, dass es sich um eine komplexe, komplexe Substanz handelt, bei der es sich um ein Protein handelt, das mit einem Polysaccharid dieser Art verbunden ist Chondroitinschwefelsäure.

Sekundäre Amyloidose tritt als Folge des Vorhandenseins chronisch entzündlicher (insbesondere eitriger) Erkrankungen im Körper auf (Osteomyelitis, kavernöse Tuberkulose, Syphilis, chronische eitrige Prozesse in der Lunge, rheumatoide Polyarthritis usw.). Häufige ätiologische Faktoren der Amyloidose sind auch Lepra-Malaria, chronische Ruhr. Die Amyloidose selbst tritt recht lange nach Ausbruch der Grunderkrankung auf. Der Latenzzeit Amyloidose dauert im Durchschnitt 2–4 Jahre, kann aber auch Jahrzehnte andauern. Darauf folgt eine Periode, zu deren Beginn die für den pathologischen Hauptprozess charakteristischen Symptome vorherrschen und dann Funktionsstörungen des Organs auftreten, in dem sich insbesondere Amyloid ablagert. Dem geht meist ein ausgesprochenes voran Albuminurie(Ausscheidung von Eiweiß im Urin), was in manchen Fällen lange Zeit ist das einzige Symptom der Krankheit und wird daher als Amyloidose bezeichnet albuminurisch.

Das nächste Stadium der Amyloidose ist durch die Beteiligung der Leber und der Nebennieren am Prozess gekennzeichnet, was zur Entwicklung einer progressiven Amyloidose führt Proteinmangel. begleitet von Hypoproteinämie Schwellung, Und vaskuläre Hypotonie. Entsprechend diesen Symptomen wird dieses Stadium genannt ödematös-hypotonisch.

Dann kommt die letzte Phase des Prozesses, die durch eine Steigerung gekennzeichnet ist Nierenversagen und Entwicklung Urämie(das Endstadium des Nierenversagens), an dem die Patienten sterben. Da bei Urämie die Menge an Reststickstoff im Blut stark ansteigt, spricht man von der Endphase der Amyloidose azotämisch.

In Organen abgelagert Amyloid stellt auf seine Art dar chemische Zusammensetzung Glukoprotein, indem Proteinglobulin Verbunden mit Mucopolysaccharid – Chondroitinschwefelsäure oder Mucoitinschwefelsäure. In seiner Struktur sieht Amyloid makroskopisch wie eine homogene Substanz aus, weist jedoch eine submikroskopische Struktur auf, die einer kristallinen ähnelt. Amyloid besteht aus Fibrillenbündeln, die beim Menschen eine Länge von 1200 bis 5000 nm und eine Breite von 70 bis 140 nm haben. Amyloidfibrillen sind geordnet (nicht kristallin) Struktur. Darüber hinaus wurden im Amyloid kugelförmige Partikel identifiziert, die nicht mit Fibrillen verbunden sind.

Was die Pathogenese der Amyloidose und die Mechanismen der Amyloidbildung betrifft, so lassen sie sich im Allgemeinen wie folgt zusammenfassen.

Das steht fest Der Entstehung einer Amyloidose liegt eine Dysproteinose zugrunde. Es wird angenommen, dass bei chronischen Eitererkrankungen die Proteinzusammensetzung des Blutes gestört ist, wodurch es auftritt große Menge grobe Proteine, die zur Gruppe der Gammaglobuline gehören. Diese Tatsache sowie die Tatsache, dass sekundäre Amyloidose eine Folge von Infektionskrankheiten ist, legen die Beteiligung immunologischer Mechanismen an der Pathogenese dieses pathologischen Prozesses nahe. Diese Annahme wird auch durch die Tatsache bestätigt, dass bei der Reproduktion von Amyloidose im Experiment eine ausgeprägte Proliferation von Elementen des retikuloendothelialen Systems (RES) beobachtet wird. Eine Reihe präziser immunologischer und histochemischer Untersuchungen hat gezeigt, dass RPE-Zellen während der Entstehung einer Amyloidose eine gewisse Dynamik durchlaufen. Unter einem langfristigen antigenen Reiz kommt es zunächst zu ihrer Proliferation und Umwandlung in Plasmazellen. In diesem Zeitraum durchgeführte histochemische Reaktionen zeigen das Vorhandensein dieser Zellen Pyroninophilie, was auf einen Anstieg der RNA-Menge in ihnen hinweist. Mit der Zeit fällt die Pyroninophilie mit der Gammaglobulinämie zusammen. Der angegebene Satz an Änderungen beläuft sich auf Prä-Amyloid-Stadium, der unter weiterer Erhaltung des antigenen Reizes in den zweiten übergeht – Amyloid-Stadium Dabei nimmt die Pyroninophilie der Zellen ab, was auf eine Abnahme der RNA-Menge in ihnen hinweist. sondern die Anzahl der Zellen, die produzieren PAS - positive Reaktion, das Polysaccharide erkennt. Folglich kommt es in dieser Zeit zu einer vermehrten Bildung von Polysacchariden in Plasmazellen. Als nächstes beginnen diese Zellen, Amyloid, eine unlösliche Verbindung, in das umliegende Gewebe abzusondern. Somit ist Amyloid kein Produkt der Kombination (außerhalb des Gefäßbetts) von Blutglobulinen, die durch die Gefäßwand diffundieren, mit der Polysaccharidkomponente, wie früher angenommen wurde, sondern wird lokal von Plasmazellen abgesondert. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen, dass es in RPE-Zellen zu einer Ansammlung von Amyloid-Vorläufern – Amyloidfibrillen – kommt. Wenn die Anzahl dieser Fibrillen in der Zelle zunimmt, kommt es zu einer Degeneration mit einem vollständigen Verlust der eigenen Struktur. Als nächstes bricht die Zellmembran, die Fibrillen gelangen in den Interzellularraum, wo sie sich mit der von denselben Zellen abgesonderten Polysaccharidsubstanz verbinden, was zur Bildung von Amyloid führt.

Bei der Amyloidose werden Antikörper gegen das Gewebe des Organs nachgewiesen, in dem sich das Amyloid ablagert. In diesem Zusammenhang kann davon ausgegangen werden, dass Amyloidose und Autoimmun Komponente.

Wir dürfen die mögliche Einbeziehung in die Dynamik der Entwicklung von Amyloidose und nicht vergessen neurogen Komponente. Beobachtungen, die im belagerten Leningrad und nach der Belagerung durchgeführt wurden, belegen dies sehr überzeugend. Statistiken zeigen, dass während der Blockade erstens eine schwere Hungersnot herrschte und zweitens der Ausnahmezustand herrschte Nervöse Spannung Die Zahl der Fälle von Amyloidose war minimal. Doch nach Kriegsende kam es bei den Überlebenden der Blockade zu einem starken Anstieg der Amyloidose-Inzidenz, die deutlich über dem Vorkriegsniveau lag.

Da Amyloidose nur bei einem relativ kleinen Teil der Personen auftritt, die an chronisch entzündlichen Erkrankungen leiden, kann eine Rolle nicht ausgeschlossen werden. erblich Faktor in seiner Pathogenese.

Proteine ​​zusammen mit Nukleinsäuren, unter deren Beteiligung sie entstehen, sind die Grundlage von allem Lebensprozesse. Dies ist das wichtigste Strukturmaterial, das für den Aufbau von Zellen und Interzellularsubstanz notwendig ist; Proteine ​​sind ein wesentlicher Bestandteil aller Enzyme, die Stoffwechselprozesse steuern; Ein wesentlicher Teil der Hormone sind auch Proteine ​​(Polypeptide). Eichhörnchen spielen wichtige Rolle beim Transport von Lipiden, Fettsäuren, Hormonen, Vitaminen, unkonjugiertem Bilirubin, Spurenelementen und anderen Substanzen mit dem Blutkreislauf; unter ihrer Beteiligung werden Blutgerinnung, Immunreaktionen und die Aufrechterhaltung des Säure-Basen-Gleichgewichts durchgeführt;

Sie erzeugen einen onkotischen Druck im Blutplasma, der eine wichtige Rolle bei den Prozessen der Mikrozirkulation und des Wasserstoffwechsels spielt. Proteine ​​​​sind eine Energiequelle – bei vollständigem Abbau und Oxidation von 1 g Protein werden 4,1–4,3 kcal Wärme freigesetzt, diese Funktion von Proteinen wird jedoch leicht durch die Oxidation von Kohlenhydraten und Fetten kompensiert.

Störungen des Proteinstoffwechsels können in verschiedenen Stadien auftreten:

1) während des Abbaus und der Aufnahme von Nahrungsproteinen;

2) ihre intrazelluläre Synthese und ihr Abbau;

3) interstitieller Aminosäurestoffwechsel;

4) die Bildung von Endprodukten und deren Ausscheidung.

12.6.1. Beeinträchtigter Abbau von Nahrungsproteinen und Aufnahme der daraus resultierenden Aminosäuren

Im Magen und Darm erfolgt der hydrolytische Abbau von Nahrungsproteinen in Peptide und Aminosäuren unter dem Einfluss von Enzymen des Magensaftes (Pepsin, Gastrixin), des Pankreassaftes (Trypsin, Chymotrypsin, Elastase und Carboxypeptidase) und des Darmsaftes (Aminopeptidase, Dipeptidase). Aminosäuren, die beim Abbau von Proteinen entstehen, werden von der Dünndarmwand ins Blut aufgenommen und von den Zellen verschiedener Organe verbraucht. Störungen dieser Prozesse treten bei Erkrankungen des Magens (entzündliche und ulzerative Prozesse, Tumore), der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis, Verstopfung der Gänge, Krebs) und des Dünndarms (Enteritis, Durchfall, Schleimhautatrophie, Maldigestion und Malabsorption) auf. Auch so umfangreiche chirurgische Eingriffe wie die Entfernung des Magens oder eines großen Teils des Dünndarms gehen mit einer Beeinträchtigung des Abbaus und der Aufnahme von Nahrungsproteinen einher. Die Aufnahme von Nahrungsproteinen ist bei Fieber aufgrund der verminderten Sekretion von Verdauungsenzymen beeinträchtigt.

Eine unzureichende Aufnahme von Nahrungsproteinen geht mit einem Mangel an Aminosäuren und einer beeinträchtigten Synthese eigener Proteine ​​einher. Der Mangel an Nahrungsproteinen kann durch die übermäßige Zufuhr und Aufnahme anderer Stoffe nicht vollständig ausgeglichen werden, da Proteine ​​die Hauptstickstoffquelle des Körpers sind.

12.6.2. Störung der Prozesse der endogenen Proteinsynthese und des Proteinabbaus

Die Proteinsynthese findet im Körper kontinuierlich während des gesamten Lebens statt, am intensivsten jedoch während der intrauterinen Entwicklung, im Kindes- und Jugendalter.

Je nach Zweck werden folgende Arten der Proteinsynthese unterschieden:

regenerativ, verbunden mit den Prozessen der physiologischen und reparativen Regeneration;

Wachstumssynthese, begleitet von einer Zunahme des Körpergewichts und der Körpergröße;

stabilisierend, verbunden mit dem Ersatz von Strukturproteinen, die während des Dissimilationsprozesses verloren gehen, und trägt so zur Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität des Körpers bei;

funktional, mit den spezifischen Aktivitäten verschiedener Organe verbunden (Synthese von Hämoglobin, Blutplasmaproteinen, Antikörpern, Hormonen und Enzymen).

Die Ursachen für Störungen der Proteinsynthese sind:

Mangel an ausreichend Aminosäuren;

Energiemangel in den Zellen;

Störungen der neuroendokrinen Regulation;

Störung der Prozesse der Transkription oder Übersetzung von Informationen über die Struktur eines bestimmten Proteins, das im Zellgenom kodiert ist.

Die häufigste Ursache für eine Proteinsynthesestörung ist Mangel an Aminosäuren im Körper wegen:

1) Verdauungs- und Absorptionsstörungen;

2) geringer Proteingehalt in Lebensmitteln;

3) Ernährung mit unvollständigen Proteinen, denen essentielle Aminosäuren fehlen oder unbedeutende Mengen enthalten, die nicht im Körper synthetisiert werden (Tabelle 12-7).

Ein vollständiger Satz essentieller Aminosäuren ist in den meisten tierischen Proteinen enthalten, während pflanzliche Proteine ​​möglicherweise fehlen oder einige davon enthalten (Maisproteine ​​enthalten beispielsweise wenig Tryptophan). Mangel im Körper mindestens eines davon essentielle Aminosäuren(Tabelle 12-8) führt zu einer Verringerung der Synthese des einen oder anderen Proteins, selbst wenn es viele andere gibt.

Tabelle 12-7. Essentielle Aminosäuren für den Menschen (nach I.P. Ashmarin, E.P. Karazeeva, 1997)

Tabelle 12-8. Manifestationen eines Mangels an essentiellen Aminosäuren

Ende des Tisches. 12-8

Mangel an essentiellen Aminosäuren in der Nahrung führen seltener zu einer Abnahme der Proteinsynthese, da sie im Körper aus Ketosäuren gebildet werden können, die Produkte des Stoffwechsels von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen sind.

Mangel an Ketosäuren passiert wenn Diabetes Mellitus, Störung der Prozesse der Desaminierung und Transaminierung von Aminosäuren (Hypovitaminose B 6).

Mangel an Energiequellen tritt bei Hypoxie, der Wirkung von Entkopplungsfaktoren, Diabetes mellitus, Hypovitaminose B1, Nikotinsäuremangel usw. auf. Die Proteinsynthese ist ein energieabhängiger Prozess. Die Energie der Makroerge ATP und GTP ist für die Aktivierung von Aminosäuren und die Bildung von Peptidbindungen erforderlich (21,9 cal pro Peptidbindung).

Störungen der neuroendokrinen Regulation der Proteinsynthese und des Proteinabbaus. Das Nervensystem beeinflusst Proteinstoffwechsel direkte und indirekte Aktion. Beim Verlust nervlicher Einflüsse kommt es zu einer Störung des Zelltrophismus 1. Störungen des Nerventrophismus sind ein wichtiges Glied in der Pathogenese jeder Krankheit. Gewebedenervierung Ursachen: Beendigung ihrer Stimulation aufgrund einer Störung der Freisetzung von Neurotransmittern; beeinträchtigte Sekretion oder Wirkung von Komedatoren, die für die Regulierung von Rezeptor-, Membran- und Stoffwechselprozessen sorgen; Verletzung der Freisetzung und Wirkung von Trophogenen 2. Bestätigung der direkten Trophäe

1 Eine Reihe von Prozessen, die die lebenswichtige Aktivität einer Zelle und die Aufrechterhaltung genetisch inhärenter Eigenschaften sicherstellen. Nervenfasern regulieren nicht nur die Blutzirkulation in den innervierten Geweben, sondern auch Stoffwechsel-, Energie- und Kunststoffprozesse entsprechend den aktuellen Bedürfnissen des Körpers.

2 Trophogene sind Substanzen vorwiegend proteinischer Natur, die das Wachstum, die Differenzierung und die lebenswichtige Aktivität von Zellen sowie die Erhaltung ihrer Homöostase fördern. Sie werden in den Zellen peripherer Organe, im Blutplasma, gebildet; in Neuronen, von wo aus sie über den axonalen Transport in innervierte Gewebe gelangen; Anabole Hormone können auch als Trophogene wirken.

Der Einfluss des Nervensystems auf den Proteinstoffwechsel in Zellen besteht in der Entwicklung atrophischer und dystrophischer Veränderungen in denervierten Geweben. Es wurde festgestellt, dass in denervierten Geweben der Prozess des Proteinabbaus Vorrang vor der Proteinsynthese hat. Der indirekte Einfluss des Nervensystems auf den Proteinstoffwechsel erfolgt durch eine Veränderung der Funktion der endokrinen Drüsen.

Die Wirkung von Hormonen kann anabol sein(Erhöhung der Proteinsynthese) und katabolisch(zunehmender Proteinabbau im Gewebe).

Proteinsynthese erhöht sich unter dem Einfluss von:

Insulin (sorgt für den aktiven Transport vieler Aminosäuren in Zellen – insbesondere Valin, Leucin, Isoleucin; erhöht die Geschwindigkeit der DNA-Transkription im Zellkern; stimuliert die Ribosomenassemblierung und -translation; hemmt die Verwendung von Aminosäuren bei der Glukoneogenese, erhöht die mitotische Aktivität von Insulin -abhängige Gewebe, die die Synthese von DNA und RNA steigern);

Somatotropes Hormon (GH; der Wachstumseffekt wird durch Somatomedine vermittelt, die unter seinem Einfluss in der Leber produziert werden). Ein anderer Name für Somatomedine – insulinähnliche Wachstumsfaktoren – tauchte im Zusammenhang mit ihrer Fähigkeit auf, den Blutzuckerspiegel zu senken. Das wichtigste davon ist Somatomedin C, das die Proteinsyntheserate in allen Körperzellen erhöht. Dadurch wird die Bildung von Knorpel- und Muskelgewebe angeregt. Chondrozyten verfügen auch über Rezeptoren für das Wachstumshormon selbst, was dessen direkte Wirkung auf Knorpel- und Knochengewebe beweist;

Schilddrüsenhormone in physiologischen Dosen: Trijodthyronin, bindet an Rezeptoren im Zellkern, wirkt auf das Genom und bewirkt eine erhöhte Transkription und Translation. Dadurch wird die Proteinsynthese in allen Körperzellen angeregt. Darüber hinaus stimulieren Schilddrüsenhormone die Wirkung

Sexualhormone, die eine wachstumshormonabhängige anabole Wirkung auf die Proteinsynthese haben; Androgene stimulieren die Bildung von Proteinen in den männlichen Geschlechtsorganen, Muskeln, Skelett, Haut und ihren Derivaten sowie in geringerem Maße in den Nieren und im Gehirn; Die Wirkung von Östrogenen richtet sich hauptsächlich auf die Brustdrüsen und weiblichen Geschlechtsorgane. Es ist zu beachten, dass die anabole Wirkung von Sexualhormonen keinen Einfluss auf die Proteinsynthese in der Leber hat.

Proteinabbau erhöht sich unter dem Einfluss von:

Schilddrüsenhormone mit erhöhter Produktion (Hyperthyreose);

Glucagon (reduziert die Aufnahme von Aminosäuren und erhöht den Proteinabbau in den Muskeln; aktiviert die Proteolyse in der Leber und stimuliert außerdem die Gluconeogenese und Ketogenese aus Aminosäuren; hemmt die anabole Wirkung des Wachstumshormons);

Katecholamine (fördern den Abbau von Muskelproteinen unter Mobilisierung von Aminosäuren und deren Verwendung durch die Leber);

Glukokortikoide (steigern die Synthese von Proteinen und Nukleinsäuren in der Leber und steigern den Proteinabbau in Muskeln, Haut, Knochen, Lymph- und Fettgewebe unter Freisetzung von Aminosäuren und deren Beteiligung an der Gluconeogenese. Darüber hinaus hemmen sie den Transport von Aminosäuren in Muskelzellen, wodurch die Proteinsynthese verringert wird).

Die anabole Wirkung von Hormonen erfolgt hauptsächlich durch die Aktivierung bestimmter Gene und die Steigerung der Bildung verschiedener Arten von RNA (Boten-, Transport-, Ribosomal-RNA), was die Proteinsynthese beschleunigt; Der Mechanismus der katabolen Wirkung von Hormonen ist mit einer Erhöhung der Aktivität von Gewebeproteinasen verbunden.

Reduzierte Synthese anaboler Hormone wie Wachstumshormon und Schilddrüsenhormone Kindheit führt zu einer Wachstumsverzögerung.

Die Inaktivierung bestimmter an der Proteinbiosynthese beteiligter Faktoren kann durch bestimmte Medikamente (z. B. Antibiotika) und mikrobielle Toxine verursacht werden. Es ist bekannt, dass Diphtherietoxin die Anlagerung von Aminosäuren an die synthetisierte Polypeptidkette hemmt; Dieser Effekt wird durch Toxoid aufgehoben.

Eine stimulierende oder hemmende Wirkung auf die Proteinsynthese kann durch Konzentrationsänderungen verschiedener Ionen (hauptsächlich Mg 2+), eine Abnahme oder Zunahme der Ionenstärke verursacht werden.

Folgen einer Störung der allgemeinen Proteinsynthese

Eine langfristige und signifikante Abnahme der Proteinsynthese führt aufgrund einer unzureichenden Erneuerung von Strukturproteinen zur Entwicklung dystrophischer und atrophischer Erkrankungen in verschiedenen Organen und Geweben. Regenerationsprozesse verlangsamen sich. Im Kindesalter sind Wachstum, körperliche und geistige Entwicklung gehemmt.

binden. Die Synthese verschiedener Enzyme und Hormone (GH, Antidiuretika und Schilddrüsenhormone, Insulin usw.) nimmt ab, was zu Endokrinopathien und Störungen anderer Stoffwechselarten (Kohlenhydrate, Wasser-Salz, Basalstoffwechsel) führt. Der Gehalt an Proteinen im Blutserum nimmt aufgrund einer verminderten Synthese in Hepatozyten ab. Dadurch sinkt der onkotische Druck im Blut, was zur Entstehung von Ödemen beiträgt. Die Produktion von Antikörpern und anderen schützenden Proteinen nimmt ab und infolgedessen nimmt die immunologische Reaktivität des Körpers ab. Im stärksten Ausmaß entstehen diese Störungen durch eine langfristige Störung der Aufnahme von Nahrungsproteinen bei verschiedenen chronischen Erkrankungen des Verdauungssystems sowie bei längerem Proteinmangel, insbesondere wenn dieser mit einem Fettmangel einhergeht und Kohlenhydrate. Im letzteren Fall steigt die Nutzung von Protein als Energiequelle.

Ursachen und Mechanismus der Störung der Synthese einzelner Proteine. In den meisten Fällen sind diese Störungen erblich bedingt. Sie basieren auf dem Fehlen von Messenger-RNA (mRNA), einer spezifischen Matrix für die Synthese eines bestimmten Proteins, in Zellen oder auf einer Verletzung seiner Struktur aufgrund einer Änderung in der Struktur des Gens, auf dem es synthetisiert wird. Genetische Störungen, beispielsweise der Ersatz oder Verlust eines Nukleotids in einem Strukturgen, führen zur Synthese eines veränderten Proteins, dem oft die biologische Aktivität fehlt.

Die Bildung abnormaler Proteine ​​kann durch Abweichungen von der Norm in der Struktur der mRNA, Mutationen der Transfer-RNA (tRNA) verursacht werden, wodurch eine ungeeignete Aminosäure hinzugefügt wird, die währenddessen in die Polypeptidkette aufgenommen wird sein Aufbau (zum Beispiel bei der Bildung von Hämoglobin).

Der Übersetzungsprozess ist komplex und findet unter Beteiligung einer Reihe von Enzymen statt. Die Fehlfunktion eines dieser Enzyme kann dazu führen, dass die eine oder andere mRNA die darin kodierten Informationen nicht überträgt.

Eine Verletzung der Synthese einzelner Enzymproteine ​​oder Strukturproteine ​​liegt verschiedenen Erbkrankheiten zugrunde (Hämoglobinose, Albinismus, Phenylketonurie, Galaktosämie, Hämophilie und viele andere – siehe Abschnitt 5.1). Eine Verletzung einer enzymatischen Funktion ist meist nicht mit dem Fehlen des entsprechenden Proteinenzyms verbunden, sondern mit der Bildung eines pathologisch veränderten inaktiven Produkts.

Ursachen, Mechanismus und Folgen eines verstärkten Abbaus von Gewebeproteinen. Neben der Synthese in den Körperzellen findet unter der Wirkung von Proteinasen ständig ein Proteinabbau statt. Die Erneuerung von Proteinen pro Tag beträgt bei einem Erwachsenen 1-2 % der gesamten Proteinmenge im Körper und ist hauptsächlich mit dem Abbau von Muskelproteinen verbunden, während 75-80 % der freigesetzten Aminosäuren wieder für die Synthese verwendet werden.

Stickstoffbilanz- ein integraler Indikator für das allgemeine Niveau des Proteinstoffwechsels, dies ist die tägliche Differenz zwischen dem Stickstoff, der in den Körper gelangt und aus dem Körper abgegeben wird,

Bei einem gesunden Erwachsenen sind die Prozesse des Proteinabbaus und der Proteinsynthese ausgeglichen, d. h. verfügbar Stickstoffbilanz. Gleichzeitig beträgt der tägliche Proteinabbau 30-40 g.

Die Stickstoffbilanz kann positiv oder negativ sein.

Positive Stickstoffbilanz: die Aufnahme von Stickstoff in den Körper übersteigt seine Ausscheidung, d.h. Die Proteinsynthese hat Vorrang vor ihrem Abbau. Es wird während der Geweberegeneration, während der Erholungsphase nach schweren Krankheiten, während der Schwangerschaft, im Kindesalter, bei Überproduktion von Wachstumshormonen und bei Polyzythämie beobachtet.

In der Pathologie kann der Proteinabbau Vorrang vor der Proteinsynthese haben und es gelangt weniger Stickstoff in den Körper, als ausgeschieden wird (negative Stickstoffbilanz).

Die Ursachen einer negativen Stickstoffbilanz sind: infektiöses Fieber; ausgedehnte Verletzungen, Verbrennungen und entzündliche Prozesse; fortschreitendes bösartiges Tumorwachstum, endokrine Erkrankungen (Diabetes mellitus, Hyperthyreose, Hyperkortisolismus); schwerer emotionaler Stress; Dehydration, Proteinmangel, Strahlenkrankheit; Hypovitaminose A, C, B 1, B 2, B 6, PP, Mangel Folsäure. Der Mechanismus des erhöhten Proteinabbaus bei vielen dieser Erkrankungen ist die erhöhte Produktion kataboler Hormone.

Die Folge einer negativen Stickstoffbilanz sind degenerative Veränderungen der Organe, Gewichtsverlust und im Kindesalter eine Verzögerung des Wachstums und der geistigen Entwicklung.