Caractéristiques générales du groupe des maladies humaines monogéniques. Maladies monogéniques

Maladies monogéniques

Les maladies monogéniques sont divisées selon le type d'hérédité:
1. autosomique dominant (c'est-à-dire que si au moins un des parents est malade, l'enfant tombera malade), par exemple - le syndrome de Marfan.
2. autosomique récessif (un enfant peut tomber malade si les deux parents sont porteurs de cette maladie, ou si l'un des parents est malade et l'autre est porteur de mutations génétiques qui causent cette maladie)
3. fibrose kystique, myoatrophie spinale.

Un diagnostic précoce vous permet de commencer un traitement préventif et d'empêcher la pathologie de se manifester. Par exemple, dans la phénylcétonurie, des mutations perturbent le gène qui contrôle la conversion de l'acide aminé phénylalanine en tyrosine. La maladie se développe lorsqu'un enfant reçoit un gène endommagé des deux parents. Si l'une des paires de gènes est normale, la personne reste en bonne santé.

La plupart de ces mutations sont transmises de génération en génération, restant dans la population. Chaque nation a sa propre gamme de mutations caractéristiques.

La même chose peut être dite à propos de la maladie autosomique récessive - la maladie de Wilson-Konovalov. En raison de mutations du gène associé au métabolisme du cuivre, le cuivre s'accumule dans l'organisme et, en raison de son effet toxique, le foie et le cerveau sont affectés. La maladie est longtemps latente, les manifestations précoces sont très diverses, ce qui la rend difficile à identifier.

L'étude des causes moléculaires des maladies monogéniques et des prédispositions héréditaires dans des groupes de structure génétique différente est l'un des problèmes importants de la génétique médicale. Les résultats de telles études peuvent servir de base théorique et méthodologique pour un diagnostic précis et la prévention d'un certain nombre de pathologies héréditaires dans une région particulière.

Maladies chromosomiques sont appelés complexes de malformations congénitales multiples causées par des modifications numériques (mutations génomiques) ou structurelles (aberrations chromosomiques) des chromosomes visibles au microscope optique.

Des aberrations chromosomiques et des modifications du nombre de chromosomes, ainsi que des mutations génétiques, peuvent survenir à différents stades du développement d'un organisme. S'ils apparaissent dans les gamètes des parents, l'anomalie sera alors observée dans toutes les cellules de l'organisme en développement (mutant complet). Si une anomalie survient au cours du développement embryonnaire lors du clivage du zygote, le caryotype fœtal sera mosaïque. Les organismes mosaïques peuvent contenir plusieurs (2, 3, 4 ou plus) clones cellulaires avec différents caryotypes. Ce phénomène peut s'accompagner d'un mosaïcisme dans tous ou dans des organes et systèmes individuels. Avec un petit nombre de cellules anormales, les manifestations phénotypiques peuvent ne pas être détectées.

Les facteurs étiologiques de la pathologie chromosomique sont tous les types de mutations chromosomiques et certaines mutations génomiques (modifications du nombre de chromosomes). Il n'y a que 3 types de mutations génomiques chez l'homme : la tétraploïdie, la triploïdie et l'aneuploïdie. De toutes les variantes de l'aneuploïdie, on ne trouve que la trisomie pour les autosomes, la polysomie pour les chromosomes sexuels (tri-, tétra- et pentasomie) et la monosomie - seule la monosomie X.

Tous les types de mutations chromosomiques ont été retrouvés chez l'homme : délétions, duplications, inversions et translocations. Une délétion (absence d'un site) dans l'un des chromosomes homologues signifie une monosomie partielle pour ce site, et une duplication (un doublement du site) signifie une trisomie partielle.

Multifactoriel.

Les maladies dont le développement dépend de l'interaction de nombreux facteurs, à la fois héréditaires et environnementaux, comprennent le diabète, les maladies coronariennes, l'hypertension artérielle essentielle, l'asthme bronchique, la psychose alcoolique et la toxicomanie. Les mutations pathogènes de ces gènes ne conduisent pas nécessairement à la maladie, mais le risque de la développer est augmenté. La prédisposition à de telles maladies multifactorielles survient lorsque la régulation des processus nerveux, le métabolisme (par exemple, les lipides ou les glucides) ou le travail des systèmes de neutralisation des substances étrangères (xénobiotiques) est perturbé par des anomalies génétiques.

Une fois dans l'organisme, ils se décomposent en deux étapes : ils subissent d'abord une modification enzymatique, puis les métabolites intermédiaires sont convertis en composés inoffensifs solubles et excrétés.

Les maladies multifactorielles diffèrent des maladies monogéniques en ce que la relation entre les caractéristiques génétiques et la probabilité de développer une pathologie est beaucoup plus compliquée pour elles. Dans différentes populations, la maladie peut être causée par une combinaison particulière de facteurs génétiques et environnementaux. Le rôle des facteurs génétiques dépend en grande partie des conditions environnementales et du mode de vie d'une personne.

Le concept de maladies à transmission non traditionnelle (maladies mitochondriales, empreintes, maladies à expansion répétée des trinucléotides). Exemples. Approches générales au traitement des maladies héréditaires.

Parmi eux se distinguent : les maladies de l'empreinte, les maladies mitochondriales, les maladies de l'expansion des répétitions trinucléotidiques avec le phénomène d'anticipation, etc.

Maladies de l'empreinte. Les caractéristiques de l'hérédité et de la manifestation phénotypique dans les maladies de l'empreinte sont dues au phénomène empreinte génomique(GI).

Le phénomène d'empreinte génomique est associé à des modifications spécifiques des chromosomes ou de leurs régions lors de la formation des gamètes mâles et femelles. Ceci explique le marquage différentiel des chromosomes paternels et maternels chez les descendants.

Les mécanismes exacts du marquage différentiel des chromosomes ou de leurs régions dans la spermatogenèse ou l'ovogenèse n'ont pas encore été définitivement élucidés. Cependant, un rôle important appartient probablement aux processus de méthylation spécifique des bases de l'ADN cytosine, qui désactivent la transcription des gènes.

Le phénomène GI explique par exemple l'inactivation sélective du chromosome X paternel dans les cellules des organes provisoires chez les mammifères. Dans les cellules de l'embryon lui-même, une inactivation équiprobable des chromosomes X paternel et maternel a lieu.

Maladies mitochondriales. Selon le type de mutations, les maladies mitochondriales sont divisées en 4 groupes :

un)maladies causées par des mutations ponctuelles conduisant au remplacement des acides aminés conservateurs dans les propres protéines mitochondriales. Il s'agit notamment de la rétinite pigmentaire et de la neuroophtalmopathie de Leber, dans laquelle se produit une perte de vision bilatérale.

b)les maladies causées par des mutations dans les gènes de l'ARNt, conduisant à de nombreuses maladies dégénératives avec divers degrés de gravité des manifestations cliniques, corrélées à la quantité d'ADNmt mutant ;

dans)maladies causées par des divisions et des duplications de sections de gènes mitochondriaux. Une maladie grave d'âge jeune et moyen - cardiopathie retardée, dans laquelle des délétions d'ADNmt de cardiocytes ont été détectées, est décrite chez une personne. La maladie est familiale. Dans certains cas, l'hérédité liée à l'X est supposée, ce qui permet de penser à l'existence d'un gène nucléaire.

g)les maladies causées par une diminution du nombre de copies d'ADNmt, qui est le résultat de certaines mutations. Ce groupe comprend l'insuffisance respiratoire infantile mortelle et le syndrome d'acidose lactique.

Les modifications de l'ADN mitochondrial s'accompagnent d'une violation de leurs fonctions associées à la respiration cellulaire. Cela détermine la nature et la gravité des manifestations cliniques des maladies mitochondriales.

Les maladies de l'expansion des répétitions trinucléotidiques avec le phénomène d'anticipation. L'anticipation génétique fait référence à une apparition plus précoce et à une sévérité accrue des symptômes maladie héréditaire dans les générations suivantes du pedigree. L'anticipation se manifeste réellement dans certains types de pathologies neurologiques monogéniques, ainsi que dans certaines maladies multifactorielles.

Le phénomène d'expansion du nombre de répétitions trinucléotidiques a été découvert pour la première fois dans l'étude du syndrome de Martin-Bell ou syndrome du chromosome X fragile (fragile), dont la principale manifestation phénotypique est l'arriération mentale. Le syndrome de l'X fragile se caractérise par une prévalence assez large dans la population (1:1000) et un mode de transmission inhabituel. Seuls 80 % des hommes porteurs du locus mutant présentent des signes cliniques et cytogénétiques de la maladie. 20% des porteurs sont à la fois cliniquement et cytogénétiquement normaux, mais après avoir transmis la mutation à toutes leurs filles, ils peuvent avoir des petits-enfants atteints. Le gène mutant non exprimé devient alors exprimé dans les générations suivantes.

Les maladies monogéniques sont causées par des mutations ou l'absence d'un seul gène. Les mutations peuvent capturer un ou les deux allèles. Les manifestations cliniques résultent du manque d'informations génétiques ou de la mise en œuvre d'une information défectueuse. Les maladies monogéniques sont étudiées en pleine conformité avec les lois de Mendel (autosomiques ou liées à l'X). Environ 5 000 maladies monogéniques sont connues, plus de la moitié sont héritées de manière autosomique dominante.

Ce groupe de maladies comprend :

• - la neurofibromatose (maladie de Recklinghausen), dans laquelle les plus sévèrement atteints système nerveux;
• - dystrophie myotonique avec myotonie, faiblesse musculaire, cataractes, arythmie cardiaque, altération de la tolérance au glucose, retard mental ;
• - Le syndrome de Marfan - une maladie héréditaire du tissu conjonctif. Les caractéristiques les plus spécifiques sont les troubles squelettiques, la luxation du cristallin, les modifications cardiovasculaires, l'ectasie durale ;
• - Syndrome d'Ehlers-Danlos - hyperextensibilité congénitale du tissu conjonctif due à une altération de la synthèse du collagène causée par des mutations dans divers gènes du collagène ;
• - phénylcétonurie associée à un déficit de l'enzyme hépatique phénylalanine hydroxylase, dont le locus est situé dans le bras long du chromosome 12. Les enfants atteints de phénylcétonurie naissent en bonne santé, mais dans les premières semaines après la naissance, en raison de l'apport de phénylalanine dans le corps avec le lait maternel, les manifestations cliniques de la maladie se développent: excitabilité accrue, hyperréflexie, tonus accru muscles, crises épileptiformes convulsives ; l'enfant dégage une odeur de "souris". Plus tard, un retard mental, une microcéphalie se développent;
• - fibrose kystique fibrose kystique), qui repose sur une violation du transport des ions chlorure et sodium à travers les membranes cellulaires (le gène de la fibrose kystique est localisé sur le chromosome 7), ce qui entraîne une excrétion excessive de chlorures. Il existe une hypersécrétion de mucus épais dans les cellules de la partie endocrinienne du pancréas, de l'épithélium des bronches, de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal;
• -- Le syndrome surrénogénital (hyperplasie congénitale du cortex surrénalien) appartient au groupe des troubles héréditaires de la synthèse des hormones stéroïdes. La forme la plus courante d'hyperplasie congénitale des surrénales est le déficit en 21-hydroxylase, le gène est situé sur le bras court du chromosome 6 ;
• - Myopathie de Duchenne causée par une mutation du gène responsable de la synthèse de la protéine dystrophine (le gène est situé au locus X^21). La maladie se manifeste par une faiblesse musculaire progressive, une dystrophie et une nécrose des fibres musculaires individuelles;
• -- L'hémophilie A est une maladie liée à l'X, le gène est situé au locus X28, la mutation du gène provoque un déficit en facteur VIII. Les manifestations cliniques consistent en une violation de l'hémostase, une augmentation du temps de coagulation.

Les maladies polygéniques sont causées par l'interaction de certaines combinaisons d'allèles de différents loci et de facteurs exogènes. Les maladies sont contrôlées par plusieurs gènes à la fois, n'obéissent pas aux lois de Mendel et ne correspondent pas aux types classiques de transmission autosomique dominante, autosomique récessive et liée à l'X. La manifestation d'un trait dépend largement de facteurs exogènes. Le risque génétique de maladies polygéniques dépend en grande partie de la prédisposition familiale et de la gravité de la maladie chez les parents. Le risque génétique des maladies polygéniques est calculé à l'aide de tables de risque empiriques. Il est souvent difficile de déterminer le pronostic.

Le syndrome de Marfan.

A titre d'exemple de la clinique et de la génétique des maladies génétiques, examinons plus en détail certaines formes nosologiques.

Le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire dominante du tissu conjonctif. L'identification clinique du syndrome a été faite par V. Marfan en 1886. La cause du syndrome de Marfan sont des mutations du gène de la fibrilline, entraînant une violation de sa synthèse. La détection de ces troubles géniques permet de réaliser des diagnostics génétiques moléculaires, y compris des diagnostics prénataux. La symptomatologie du syndrome de Marfan est diverse avec des lésions multisystémiques. Le polymorphisme clinique selon la sévérité de l'évolution s'exprime significativement : des formes bénignes, difficiles à distinguer de la norme, à une évolution invalidante. Les plus spécifiques du syndrome de Marfan sont les troubles squelettiques, la luxation du cristallin, les modifications du système cardiovasculaire, l'ectasie de la dure-mère.

Lésions typiques :

Pour la défaite de la caractéristique musculo-squelettique - arachnodactylie; forte croissance, longs membres ; déformation de la colonne vertébrale (scoliose, lordose thoracique, hypercyphose); déformation de la paroi thoracique (poitrine déprimée ou "de poulet"), mobilité articulaire anormale (hypermobilité ou contracture); pied plat; palais haut arqué; sous-développement de l'acétabulum supérieur ou du muscle.Les lésions des yeux, en plus de la luxation du cristallin, apparaissent également sous la forme d'une myopie, une cornée large et aplatie. L'examen cardiovasculaire révèle une régurgitation aortique et mitrale, un prolapsus de la valve mitrale, un anévrisme de l'aorte ascendante et une dissection aortique. Dans l'étude du système nerveux - déjà mentionnée, l'ectasie de la dure-mère, y compris la méningocèle lombo-sacrée, et d'autres anomalies du développement. Avec la présence incontestable de la maladie chez des parents au premier degré, le diagnostic peut être posé si le patient présente des manifestations de la maladie dans deux ou plusieurs systèmes, y compris spécifiques (luxation du cristallin, expansion et dissection de l'aorte, ectasie de la dure-mère). En l'absence incontestable de parents malades du premier degré de parenté, le diagnostic est posé si des troubles squelettiques sont détectés et au moins deux autres systèmes sont impliqués dans le processus pathologique, dont un avec les manifestations les plus spécifiques. La fréquence du syndrome de Marfan dans la population est de 1:10 000-1:15 000. Il n'y avait pas de différences de population et ethniques dans la fréquence et le tableau clinique de la maladie. Le syndrome de Marfan est une maladie autosomique dominante typique, bien étudiée sur le plan clinique et génétique. Le polymorphisme clinique est très prononcé, mais ses causes ne sont pas claires. Avec l'augmentation de l'âge du père (surtout après 35 ans), la probabilité d'avoir un enfant atteint du syndrome de Marfan augmente.

Phénylcétonurie

La phénylcétonurie est une maladie autosomique récessive du métabolisme des acides aminés. Cliniquement, la phénylcétonurie a été isolée sous une forme indépendante en 1934 par A. Feling. Les manifestations pathologiques sont associées à une insuffisance de l'enzyme hépatique phénylalanine hydroxylase.

Étiologie. Pathogénèse.

La déficience de l'enzyme entraîne une perturbation du processus d'hydroxylation de la phénylalanine en tyrosine. Les conséquences en sont l'accumulation de phénylalanine dans le sang à des concentrations élevées (phénylalaninémie), la formation d'une quantité excessive d'acides phénylpyruvique, phénylacétique et phényllactique, et une violation de la formation de la gaine de myéline autour de l'axone dans le système nerveux central système. De plus, une forte concentration de phénylalanine a un effet inhibiteur sur un certain nombre de systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme d'autres acides aminés. Les enfants atteints de phénylcétonurie naissent en bonne santé, mais au cours des premiers mois de la vie, en raison de l'apport de phénylalanine dans le corps avec du lait maternel, des manifestations cliniques se développent: excitabilité accrue, hyperréflexie, augmentation du tonus musculaire, tremblements, crises épileptiformes convulsives, une caractéristique " odeur de souris". Plus tard, un retard mental, une microcéphalie se développent. Étant donné qu'une violation du métabolisme de la phénylalanine entraîne une diminution du niveau de tyrosine, l'une des manifestations de la maladie est une diminution du niveau ou l'arrêt de la formation de mélanine, par conséquent, les patients ont une pigmentation réduite de la peau, des cheveux , et les iris. L'évolution de la maladie est progressive. Sans traitement, le retard mental peut être sévère. Le diagnostic repose sur le tableau clinique et l'examen biochimique des urines (détection d'acide phénylpyruvique) et du sang (hyperphénylalaninémie).

Un diagnostic précoce de la phénylcétonurie et un traitement préventif (alimentation) empêchent le développement du tableau clinique de la maladie. La génétique de la phénylcétonurie est bien comprise. Un an après la description clinique de la maladie, L. Penrose a prouvé le caractère autosomique récessif de la transmission. Le gène de la phénylcétonurie (phénylalanine hydroxylase) est situé sur le bras long du douzième chromosome. Pour la plupart des familles, le diagnostic prénatal par génétique moléculaire et l'identification des hétérozygotes sont possibles. La génétique des populations de la phénylcétonurie, comme la plupart des maladies autosomiques récessives, est complexe. La fréquence de la maladie dans pays européens la moyenne est de 1 pour 10 000 nouveau-nés et la fréquence des hétérozygotes est de 1 pour 100.

Syndrome de Down.

Considérez certaines maladies chromosomiques. Le syndrome de Down, la trisomie 21 est la maladie chromosomique la plus fréquente et la mieux étudiée. Le taux de natalité des enfants atteints du syndrome de Down est d'environ 1:750 et n'a pas de différence temporelle, ethnique ou géographique et des parents du même âge. Avec l'âge (dans une plus grande mesure de la mère et dans une moindre mesure du père), la probabilité d'avoir un enfant atteint de cette pathologie augmente considérablement, et à l'âge de 45 ans est d'environ 3%. Les variantes cytogénétiques du syndrome de Down sont diverses. L'essentiel est constitué de cas de trisomie 21 complète par suite de non-disjonction des chromosomes en méiose. De plus, il existe des cas trisomie régulière associé à la translocation du 21e chromosome à un autre - le 21e, 22e, 13e, 14e ou 15e chromosome. Près de 50 % des formes de translocation sont héritées de parents porteurs et 50 % sont de nouvelles mutations. Le ratio de garçons et de filles parmi les nouveau-nés atteints du syndrome de Down est de 1:1. Le tableau clinique du syndrome de Down est varié : malformations congénitales, troubles du développement postnatal du système nerveux, immunodéficiences et autres anomalies. De nombreux symptômes sont déjà perceptibles à la naissance d'un enfant et se manifestent encore plus clairement. Parmi les dysmorphies craniofaciales, on note une incision mongoloïde des yeux, un visage rond et aplati, un dos plat du nez, une grande langue, une brachycéphalie et des oreillettes déformées. L'hypotonie musculaire et le relâchement des articulations sont également caractéristiques.

Souvent diagnostiqué avec une cardiopathie congénitale, la clinodactylie. Il y a des changements dans les dermatoglyphes sous la forme d'un pli à quatre doigts ou "singe" sur la paume, deux plis cutanés au lieu de trois sur le petit doigt. Caractérisé par une faible croissance (20 cm en dessous de la moyenne). Le diagnostic du syndrome de Down repose cliniquement sur la combinaison d'un certain nombre de symptômes. Les plus importantes sont : aplatissement du profil du visage (90%), absence de réflexe de succion (85%), excès de peau sur le cou (80%), fente oculaire mongoloïde (80%), hypotension musculaire (80% ), articulations lâches (80 %), bassin dysplasique (70 %), oreillettes déformées (40 %), clinodactylie de l'auriculaire (60 %), pli de flexion à quatre doigts (ligne transversale) sur la paume (40 %). D'une grande importance pour le diagnostic est le retard mental et Développement physique enfant. Le retard mental peut atteindre un degré d'imbécillité, et le QI varie beaucoup d'un enfant à l'autre (QI de 25 à 75). Les patients atteints du syndrome de Down souffrent souvent de pneumonie, de graves infections infantiles. Ils sont en sous-poids. malformations congénitales les organes internes et l'insuffisance du système immunitaire entraîne souvent la mort au cours des 5 premières années de la vie. Le diagnostic différentiel est réalisé avec d'autres formes d'anomalies chromosomiques et d'hypothyroïdie congénitale. Une étude cytogénétique est indiquée aussi bien en cas de suspicion de trisomie 21 que pour un diagnostic cliniquement établi. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prédire la santé des futurs enfants des parents de l'enfant et de leurs proches. Assistance médicale enfants atteints du syndrome de Down est multiforme et non spécifique. Les malformations cardiaques congénitales sont éliminées rapidement. Thérapie de renforcement général, la protection contre l'action des facteurs environnementaux nocifs est constamment effectuée. De nombreux patients atteints de trisomie 21 sont capables de mener une vie indépendante, de maîtriser des professions simples, de fonder une famille.

Syndrome de Patau

Le syndrome de Patau - trisomie sur le 13e chromosome, a été isolé en tant que forme nosologique indépendante en 1960 à la suite d'une étude génétique chez des enfants atteints de malformations congénitales. Des formes simples et de translocation de la trisomie 13 ont été trouvées, mais elles sont indiscernables cliniquement et pathologiquement. La fréquence du syndrome de Patau chez les nouveau-nés est de 1:6000. Le sexe ratio dans cette pathologie est proche de 1:1. Une complication fréquente du portage d'un fœtus atteint du syndrome de Patau est l'hydramnios (50%). La maladie se caractérise par de multiples malformations graves du cerveau, des parties cérébrales et faciales du crâne, des organes internes. La circonférence du crâne est généralement réduite, le front est incliné, bas; les fissures palpébrales sont étroites, l'arête du nez est enfoncée, les oreillettes sont basses et déformées (80 %). Un signe typique est une fente labio-palatine (70%). Les malformations des organes internes se retrouvent toujours dans diverses combinaisons : malformations cardiaques (80 %), rotation intestinale incomplète (40 %), kystes rénaux (42 %), anomalies des organes génitaux internes (73 %), malformations pancréatiques (43 % ). Il existe souvent une polydactylie des mains (50%) et leur position fléchisseur (44%). Les enfants atteints du syndrome de Patau ont presque toujours une profonde idiotie. Le diagnostic clinique repose sur une combinaison de malformations caractéristiques. Cependant, le facteur décisif dans le diagnostic est l'étude des chromosomes. Une étude cytogénétique est indiquée dans tous les cas, y compris chez les patients décédés, afin d'établir un pronostic pour les futurs enfants de la famille. Les mesures thérapeutiques sont non spécifiques: traitement de restauration, soins attentifs, prévention du rhume et des maladies infectieuses. En raison de malformations congénitales graves, la plupart des enfants atteints du syndrome de Patau meurent au cours des premières semaines ou des premiers mois de leur vie, mais certains patients vivent jusqu'à plusieurs années.

Syndrome de Klinefelter.

Le syndrome de Klinefelter appartient au groupe des polysomies des chromosomes sexuels. La maladie comprend des cas de polysomie, dans lesquels il y a au moins deux chromosomes X et au moins un chromosome Y. Le plus fréquent (environ 1/600) est le syndrome de Klinefelter avec un ensemble de 47, XXY Ce syndrome est aussi le plus typique cliniquement. Les variantes de polysomie avec un grand nombre de chromosomes X et Y (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) sont rares. La présence du chromosome Y détermine la formation du sexe masculin. Avant la puberté, les garçons se développent presque normalement. Le déséquilibre génétique causé par le chromosome X supplémentaire se manifeste cliniquement pendant la puberté sous la forme d'un sous-développement des testicules et des caractères sexuels masculins secondaires. Les hommes atteints du syndrome de Klinefelter sont généralement grands, asthéniques ou eunuchoïdes, avec peu de poils faciaux, axillaires et pubiens. Un retard mental de degré léger à modéré est révélé, et dans un quart des cas une gynécomastie. Les patients sont infertiles (azoospermie, oligospermie).

Syndrome de Shereshevsky-Turner.

Le syndrome de Shereshevsky-Turner est la seule forme de monosomie chez les naissances vivantes. La cytogénétique du syndrome est diverse. Plus de la moitié de tous les patients atteints de ce syndrome ont une monosomie complète simple sur le chromosome X (45, X). Dans d'autres cas, des formes mosaïques et des formes plus rares avec des anomalies structurelles des chromosomes X (délétion, translocation et autres anomalies) sont observées. Cliniquement, le syndrome de Shereshevsky-Turner se manifeste par les symptômes suivants. Du côté du système reproducteur, on observe soit une absence totale de gonades (agénésie), soit une hypoplasie de l'utérus et des trompes de Fallope, une aménorrhée primaire, un manque d'oestrogènes, un infantilisme sexuel. Il existe diverses malformations du système cardiovasculaire et des reins. Il n'y a pas de diminution de l'intelligence, cependant, les patients présentent une instabilité émotionnelle et un infantilisme des processus mentaux. L'apparence des patients est particulière. Des symptômes caractéristiques sont notés: un cou court avec un excès de peau et des plis ptérygoïdiens; dans adolescence un retard dans la croissance et le développement des caractères sexuels secondaires est révélé; les adultes se caractérisent par des troubles squelettiques, des dysmorphies craniofaciales, une déviation en valgus des articulations du genou et du coude, une localisation basse des oreillettes, des disproportions corporelles (raccourcissement des jambes, ceinture scapulaire relativement large, bassin étroit). La croissance des patients adultes est de 20 à 30 cm inférieure à la moyenne. Le traitement des patients atteints du syndrome de Shereshevsky-Turner est complexe et comprend la chirurgie reconstructive et plastique, l'hormonothérapie (œstrogène, hormone de croissance), la psychothérapie.

Syndrome du cri du chat.

Syndrome du cri du chat - monosomie partielle sur le bras court du 5ème chromosome (5p-). Le syndrome est causé par une délétion du bras court du 5ème chromosome. Chez les enfants avec ce anomalie chromosomique il y a un cri inhabituel, rappelant le miaulement ou le cri d'un chat exigeant. La fréquence du syndrome est assez élevée pour les syndromes de délétion - 1:45000. Cytogénétiquement, dans la plupart des cas, une délétion est détectée avec la perte d'un tiers à la moitié du bras court du 5ème chromosome, moins souvent il y a une perte complète du bras court. Pour le développement du tableau clinique du syndrome, ce n'est pas la taille du site perdu qui compte, mais un fragment insignifiant spécifique du chromosome. Le tableau clinique du syndrome varie beaucoup d'un patient à l'autre en fonction de la combinaison de malformations congénitales des organes. Le signe le plus caractéristique - "cri de chat" - est dû à une modification du larynx. La plupart des patients présentent certaines modifications du crâne cérébral et du visage: visage en forme de lune, microcéphalie, microgénie, incision anti-mongoloïde des yeux, palais haut, dos plat du nez, déformation des oreillettes. De plus, il existe des malformations cardiaques congénitales, système musculo-squelettique et les organes internes. La sévérité des symptômes cliniques change avec l'âge. "Cri de chat", hypotension musculaire, visage en forme de lune disparaissent avec l'âge, et la microcéphalie se révèle plus clairement, sous-développement psychomoteur, le strabisme progresse. L'espérance de vie des patients dépend de la sévérité du tableau clinique dans son ensemble, de la sévérité des malformations congénitales des organes internes (principalement du cœur), du niveau de soins médicaux prodigués et Vie courante. La plupart des patients meurent au cours de la première décennie de la vie. Dans tous les cas, les patients et leurs parents subissent un examen cytogénétique.

Syndrome des chromosomes fragiles (syndrome de Fra Martin-Bell) (Q99.2)

Syndrome de Prader-Willi (chez l'homme) et syndrome d'Angelman (chez la femme) (Q87.1)

Caryotype 46 XX ou XY, 15p-.

Clinique - hypotension musculaire, hypogonadisme, obésité, retard mental, petites mains et pieds, microcéphalie, palais voûté, caries, microdontie, hypoplasie auriculaire, scoliose, syndactylie, pli palmaire transversal, troubles de la coordination des mouvements, convulsions, diabète sucré.

reproduction- duplication du chromosome. Duplication en tandem - l'apparition d'un bras adjacent d'un chromosome supplémentaire à partir du centromère du chromosome. Mécanisme d'aberration :

En raison d'une augmentation de l'un ou l'autre segment du chromosome;

En raison de translocations déséquilibrées.

3. Syndrome 9p+ (syndrome de Retore) (Q92.9).

Caryotype 46 XX ou XY, 9p+. En termes de fréquence de survenue chez les enfants oligophrènes, elle se classe au deuxième rang après la maladie de Down.

Signes cliniques et morphologiques :

Hypoplasie modérée prénatale, retard de croissance ;

Microcéphalie, incision antimongoloïde des yeux ;

retard mental;

Hyperplasie des 3e et 4e phalanges des doigts ;

Malformations des organes internes (cœur et reins).

Le pronostic de la vie est favorable en l'absence de pathologie des organes internes.

Les garçons sont 2 à 3 fois plus malades que les filles et les garçons tombent plus gravement malades. La fréquence de la population est de 1:2 000 - 1:5 000 de toutes les naissances vivantes, ce qui est comparable au syndrome de Down.

De par sa nature, la maladie appartient au groupe des maladies héréditaires monogéniques. Mais à la suite d'une mutation génétique (expansion des répétitions instables de trinucléotides (CGG) dans la région 5 non traduite du gène FMR-I (retard mental fragile), le segment correspondant du chromosome X (q27.3) est considérablement allongé , en conséquence, sa structure est perturbée - le site ressemble à " satellite" du bras long.

On pensait auparavant que la maladie était héritée de manière récessive liée à l'X. Femmes porteuses dans une population de 1:500 ou plus. Décrit pour la première fois en 1943 sous le nom de syndrome de retard mental.

Signes diagnostiques minimaux :

Retard mental modéré ou profond,

Grandes oreilles décollées, front saillant, menton massif,

macroorchisme,

Défaut intellectuel caractéristique :

De la sphère de la communication - manque de contact avec les autres, les pairs;

Syndrome de désinhibition motrice ;

Caractérisé par des mouvements obsessionnels (grincer des dents, se balancer, etc.);

Discours - clichés stéréotypés, agrammatisme, écholalie, néologismes;

Agressivité dans le comportement (envie de tout faire par dépit, frapper, mordre, etc.) ;

Manque de désir de plaire, d'obtenir des éloges, de l'approbation ;

Autisme, isolement psychologique;

Manque de critique dans le comportement.

Il y a obésité, gynécomastie, hypospadias, peau douce et extensible, faiblesse de l'appareil ligamentaire des articulations du genou et de la cheville, prolapsus de la valve mitrale.

Les syndromes et maladies monogéniques (SEP) ou maladies géniques (comme on les appelle à l'étranger) sont sujettes à l'hérédité mendélienne, elles reposent sur des mutations monogéniques ou ponctuelles. Les MB représentent une part importante des pathologies héréditaires et il existe aujourd'hui plus de 4500 maladies. Selon la littérature, dans différents pays, ils sont détectés chez 30 à 65 enfants pour 1000 nouveau-nés, soit 3,0 à 6,5%, et dans la structure de la mortalité totale chez les enfants de moins de 5 ans, ils représentent 10 à 14%.

De nombreux MB, malgré un niveau assez élevé de connaissances médicales et biologiques, présentent des difficultés importantes pour un diagnostic rapide et un traitement efficace et entraînent souvent une altération significative de la qualité de vie des patients, une invalidité et une mort précoce.

Les maladies sont nombreuses et se distinguent par le polymorphisme clinique exprimé. La classification des maladies monogéniques repose sur plusieurs principes :

1. Selon la principale pathologie systémique - selon l'organe et le type systémique.

2. Par étiologie. Dans ce cas, on distingue 2 classes de maladies :

· - maladies avec défaut moléculaire primaire (biochimique) établi. Le nombre de ces maladies ne cesse de croître: si, selon le catalogue McKusick en 1990, cette classe s'élevait à environ 100 maladies, alors à la fin de 1993, il y en avait déjà 328 et en 2001, il y en avait environ 500 (10-11 % de tous les Mo );

- maladies avec un défaut moléculaire primaire (biochimique) non identifié. Ces maladies représentent environ 90 % de tous les MB.

Le défaut moléculaire primaire implique la définition d'un gène défectueux et l'établissement du type de ses modifications spécifiques, dont l'apparition et la transmission par héritage déterminent le développement de la maladie, c'est-à-dire nous parlons de changements dans le locus génétique.

Le défaut biochimique primaire implique le niveau d'une réaction biochimique simple (fonction) dans laquelle le produit protéique d'un gène normal est impliqué et qui est principalement perturbé en raison d'un défaut correspondant dans la structure de la protéine.

3. Selon le type d'hérédité d'un trait pathologique (voir la rubrique "Méthodes de la génétique médicale") :

Autosomique dominant (D),

Autosomique récessif (P),

Dominant et récessif liés au sexe (X-sc)

Mitochondrial.

4. Selon la lésion prédominante de l'un ou l'autre type d'échange. En raison de ce principe, de nombreux MB sont appelés maladies métaboliques héréditaires (MMH). Parmi elles, plus de 700 formes ont été identifiées, dont 200 avec un défaut biochimique avéré. Les NBO comprennent :

4.1 maladies du métabolisme des acides aminés (PCU, tyrosinose, alcaptonurie, leucinose, etc.) ;

4.2 maladies du métabolisme glucidique (galactosémie, glycogénoses, mucopolysaccharidoses) ;

4.3 maladies du métabolisme des lipides (lipidoses familiales essentielles, gangliosidoses, sphingolipidoses, cérébrosidoses, leucodystrophie, hyperlipidémie, etc.) ;

4.4 maladies de la biosynthèse des corticostéroïdes (syndrome surrénogénital, hypoaldostéronisme, etc.);

4.5 maladies du métabolisme des purines et des pyrimidines (acidurie orotique, goutte, etc.) ;

4.6 maladies du métabolisme des porphyrines et de la bilirubine (syndrome de Gilbert, syndrome de Crigler-Najjar, porphyrie, etc.);

4.7 maladies érythrocytaires (anémie de Fanconi, anémie hémolytique, déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, etc.);

4.8 maladies des métaux (Wilson-Konovalov, maladie de Menkes, paralysie périodique familiale, etc.);

4.9 maladies de transport du système rénal (maladie de Tony-Debre-Fanconi, rachitisme résistant à la vitamine D, tubulopathies, etc.) ;

4.10 maladies des lymphocytes et des leucocytes (déficit en adénosine désaminase, granulomatose septique, etc.).

De plus, dans le cadre du NBO, les maladies de stockage (thesaurismoses) sont distinguées séparément. Ce groupe de maladies causées par un manque d'enzymes lysosomales et se manifestant par le dépôt progressif de substances d'un certain type (généralement des précurseurs de réaction) dans les cellules de divers tissus - glycogénoses, cérébrosidoses, etc. (décrits ci-dessous).

Maladies du métabolisme des acides aminés

La caractéristique de presque toutes les maladies de ce groupe est le type d'hérédité - autosomique récessive, c'est-à-dire. 25 % des descendants de deux porteurs cliniquement sains (hétérozygotes) sont touchés.

Un signe biochimique courant est l'acidose tissulaire et l'aminoacidurie (selon ce symptôme, l'ensemble du groupe de maladies est appelé).

Signes cliniques non spécifiques : vomissements, déshydratation du corps (syndrome d'intoxication), troubles neurologiques - léthargie ou agitation, syndrome convulsif.

Avec l'âge, on observe un retard du développement psychomoteur, une régression des compétences acquises antérieurement, un retard mental (jusqu'à l'idiotie) et un retard du développement physique.

Phénylcétonurie (PCU) (E70.1)

(12q24.1 RAS, PKU1 ou - en cas de déficit en dihydroptéridine réductase - 4q15.1) Fréquence 1:10 000. R.

L'enfant naît en bonne santé. Traits phénotypiques - cheveux blonds, peau brillante, Yeux bleus. Les symptômes cliniques de la PCU (retard mental, syndrome convulsif, hyperkinésie, démarche, posture de tailleur, susceptibilité à la dermatite) apparaissent 3 à 6 mois après la naissance.

Le principal marqueur biochimique de la PCU - une augmentation de la concentration plasmatique de phénylalanine (hyperphénylalaninémie) - est déterminé 3 à 4 jours après le début de l'alimentation.

Critères diagnostiques biochimiques :

Test de Felling (test de dépistage) : urine verte ;

Tests de papier indicateur avec biofan R ;

test de Guthrie ;

Méthode immuno-enzymatique sur l'appareil "Fluoroscope".

Taux plasmatique de phénylalanine supérieur à 200 mg/l ;

Taux plasmatiques normaux de tyrosine ;

Niveau avancé dans l'urine des métabolites de la phénylalanine (acides phénylpyruvique et hydroxyphénylacétique), odeur d'urine de souris ;

Diminution de la tolérance à la phénylalanine ingérée ;

Tolérance normale du cofacteur tétrahydrobioptérine.

Un traitement rapide (thérapie diététique) fournit un bon effet clinique, une espérance de vie normale.

Leucinose (maladie du sirop d'érable) (E71.0)

(19q13.1, 1p31.2 - type 2, 6p22.2 - type 3) Fréquence 1:90 000 - 120 000. R.

Cliniquement, la maladie se manifeste dès la première semaine de vie par des vomissements, un cri perçant et l'apparition d'une odeur caractéristique d'urine, rappelant l'odeur du sirop d'érable ou d'une décoction de légumes. Dans ce cas, des symptômes neurologiques apparaissent : absence de réflexes tendineux, hypotension musculaire, convulsions généralisées et focales, trouble du rythme respiratoire. Il y a un développement psychomoteur lent, à l'avenir - un retard mental. Évolution possible coma, mort précoce.

Au cœur de la maladie se trouve un bloc enzymatique de décarboxylation des acides aminés à chaîne ramifiée - leucine, isoleucine, valine. Le niveau de ces ABU dans le sang et l'urine est augmenté. Augmentation de l'excrétion urinaire des acides céto.

Les maladies monogéniques sont extrêmement diverses en termes de manifestations phénotypiques, par conséquent, leur classification est possible selon certains critères utilisés par les médecins de diverses spécialités lorsqu'ils travaillent avec des maladies monogéniques.

Il est commode pour les généticiens d'utiliser le type d'hérédité comme base de la classification des maladies monogéniques, ce qui, avec un pedigree informatif, permet de réduire la recherche diagnostique dans les catalogues et atlas des maladies héréditaires de 2 fois pour les maladies autosomiques ou de près de 10 fois pour syndromes liés au sexe, calculer le montant du risque génétique, déterminer le pronostic génétique dans la famille. L'inconvénient est la fréquence élevée de cas sporadiques de maladies héréditaires et l'incapacité de déterminer le type d'hérédité, ainsi que différents types d'hérédité (et, par conséquent, différents défauts génétiques) avec des phénotypes similaires.

Les cliniciens sont à l'aise avec la soi-disant classification clinique, c'est-à-dire selon la lésion prédominante de tout organe ou système. L'inconvénient est le caractère polysystémique et polyorganique de la plupart des syndromes monogéniques, ainsi que les lésions prédominantes de différents organes au sein d'une même nosologie.

Pour les médecins, les biochimistes-généticiens, la classification "biochimique" est pratique, qui, tout d'abord, divise toutes les maladies monogéniques en deux groupes inégaux de maladies avec des défauts biochimiques primaires identifiés et non diagnostiqués. Malgré tous les succès de la génétique biochimique moderne, il y a beaucoup plus de maladies avec un défaut biochimique non diagnostiqué que de maladies avec un défaut biochimique détecté, ce qui est un inconvénient de cette classification.

La classification pathogénique des maladies monogéniques les divise en groupes, en fonction du lien pathogénique principal : troubles métaboliques, troubles de la morphogenèse, une combinaison de ces composants.

Les maladies métaboliques héréditaires (MHM) sont l'un des groupes les plus nombreux et les mieux étudiés de maladies humaines monogéniques. La pathogenèse de ce groupe de maladies est basée sur des violations de certains processus biochimiques avec l'accumulation de tout métabolite, ou avec un manque de produits de réaction finaux. Avec toute la diversité des NBO, il est possible de distinguer des signes cliniques communs qui les unissent en un seul groupe :

développement psychomoteur retardé chez les enfants jeune âge(retard mental chez les enfants de plus de 3 ans);

Troubles neurologiques : convulsions, augmentation ou diminution du tonus musculaire, parésie spastique, microcéphalie, ataxie, myopathie, etc. ;

Troubles dyspeptiques, intolérance à certains aliments et médicaments, troubles de l'absorption intestinale (malabsorption);

Violation du développement physique - croissance insuffisante ou en surpoids, anormale, déformations des os du tronc et des membres;

couleur et odeur spécifiques de l'urine (corps);

cataractes, autres déficiences visuelles et auditives ;

hépatosplénomégalie, ictère néonatal prolongé, cirrhose du foie ;

changements dans la couleur et la structure des cheveux, manifestations cutanées;

syndrome de mort subite.

Les malformations congénitales multiples (MCD) sont comprises comme un complexe de deux malformations ou plus qui ne sont pas induites l'une par l'autre dans des systèmes différents. On peut parler de syndromes MVPR en cas d'association stable de malformations chez deux ou plusieurs patients.

Les syndromes MVPR peuvent être basés sur des anomalies chromosomiques (à la fois numériques et structurelles), des mutations génétiques et l'effet de facteurs environnementaux défavorables (tératogènes) sur le fœtus.

Le terme "syndromes non chromosomiques" est très souvent utilisé, ce qui n'est pas tout à fait correct, mais pratique pour désigner les syndromes MVPR qui ne sont pas associés à une pathologie chromosomique.

Le diagnostic de CMDS non chromosomique est plus difficile que le diagnostic de CMDS chromosomique. Un diagnostic précis des syndromes monogéniques de MVPR n'est possible qu'avec des méthodes de recherche en génétique moléculaire. 20 % des CMDS non chromosomiques sont des formes héréditaires récessives à haut risque de récidive dans les familles. En tenant compte de tous les types d'hérédité, le risque total de récidive dans les familles de syndromes non chromosomiques atteint 10%. Cela souligne une fois de plus l'importance du diagnostic des syndromes non chromosomiques.

Le groupe des syndromes monogéniques MVPR, qui représentent environ 40% de tous les cas de syndromes d'étiologie non chromosomique, est représenté par le plus grand nombre de formes nosologiques, atteignant plusieurs centaines. Numériquement, les formes héréditaires récessives et dominantes sont égales.

Le nombre de syndromes MVPR connus est très important et de plus en plus de nouvelles formes sont constamment identifiées. On peut penser à un nouveau syndrome lorsqu'un ensemble inhabituel d'anomalies est retrouvé chez plusieurs membres d'une même famille et lorsqu'un ensemble inhabituel d'anomalies est retrouvé chez plusieurs patients de familles différentes.

5.3. Caractéristiques des formes monogéniques les plus courantes

pathologie héréditaire

Phénylcétonurie

La phénylcétonurie (PCU) est l'une des maladies héréditaires autosomiques récessives les plus courantes avec un métabolisme altéré de l'acide aminé phénylalanine. La fréquence la plus élevée de PCU est enregistrée en République tchèque, en Pologne, en Irlande, en Écosse, en Turquie (de 1:3 000 à 1:6 000) et la plus faible - en Finlande, au Japon, parmi la population indigène d'Afrique, parmi les Juifs ashkénazes ( 1:70 000 - 1:200 000). A Moscou, l'incidence de la PCU est estimée à 1/7 000 nouveau-nés. En 1953, Jervis a montré que la PCU est due à l'absence totale de phénylalanine-4-hydroxylase hépatique. La phénylalanine est un acide aminé essentiel qui n'est pas synthétisé dans l'organisme, mais fourni par les aliments, principalement d'origine animale (lait et produits laitiers, toute viande, poisson, œufs et produits en contenant), encore moins par les protéines origine végétale(céréales, légumineuses), champignons, édulcorés à l'aspartame, qui contient de la phénylalanine (certains sodas, chewing-gum, confiserie). La phénylalanine, qui pénètre dans l'organisme, à l'aide d'une enzyme, est convertie en tyrosine puis en neurotransmetteur, la mélanine. Avec un déficit enzymatique, la phénylalanine s'accumule d'abord, enregistrée comme une hyperphénylalaninémie (HPA), puis elle est convertie en corps cétoniques (acides phénylcétoacétique, phénylpyruvique, phényllactique). C'est la présence de ces acides (et non un manque de tyrosine), qui affecte principalement le système nerveux central et détermine le tableau clinique de la maladie - excitabilité neuro-réflexe accrue, convulsions, formation de microcéphalie, retard de psycho -moteur et développement de la parole, et à l'avenir, un retard mental avec troubles du comportement. La couleur de l'iris, de la peau et des cheveux chez ces enfants est généralement claire (manque de mélanine), les lésions cutanées eczémateuses et la dyspepsie ne sont pas rares. Le signe clinique le plus frappant de la PCU est une forte odeur désagréable des enfants malades. Divers auteurs le décrivent comme moisi, souris, loup, pieds stables, moites, etc. L'odeur est si spécifique que, comme le plaisantent les experts, le diagnostic peut être posé sur cette base. En l'absence de traitement, les premiers signes cliniques de la maladie apparaissent généralement dès l'âge de 2-3 mois.

La teneur normale en phénylalanine dans le sang est de 1 à 2 mg%, avec PCU le niveau de phénylalanine dépasse 20 mg% (peut-être 70 mg%), avec HFA (souvent sans aucune manifestation clinique) - une valeur intermédiaire (10-15 mg %). Le diagnostic des troubles du métabolisme de la phénylalanine depuis la fin des années 80 du siècle dernier a été effectué dans les maternités dans le cadre du programme national de dépistage biochimique de masse des nouveau-nés. En tant que traitement pathogénique, la thérapie diététique est actuellement utilisée avec une forte restriction de la teneur en phénylalanine dans les aliments, c'est-à-dire les légumes, les fruits sous toutes leurs formes, et pour les nouveau-nés - non-phénylalanine artificielle spéciale (la norme d'âge minimum de la phénylalanine est de 0,3 -0,5 g/jour, l'ensemble doit également être présent dans les aliments pour une synthèse protéique normale et pour éviter une forte diminution du poids corporel et une aminoacidurie générale) mélanges - hydrolysats de protéines. Le programme national de dépistage biochimique de masse des nouveau-nés prévoit le traitement gratuit des patients identifiés, c'est-à-dire que la famille reçoit des préparations artificielles pour l'enfant dans la quantité requise au cours de la première année de vie, lorsque la nutrition est principalement axée sur le lait maternel, et plus tard des mélanges artificiels sont donnés aux enfants comme complément nutritionnel complet au régime végétarien de base. Une stricte adhésion au régime dit sans phénylalanine est nécessaire dès les premiers jours de la vie jusqu'à 10-12 ans - l'âge de la formation de l'intelligence. Le traitement, commencé dès l'apparition des premières manifestations cliniques à 2-4 mois, n'est plus efficace pour le développement mental normal, puisque l'effet des métabolites pathologiques sur le SNC de l'enfant a déjà entraîné des modifications irréversibles, seul le développement moteur peut être amélioré et le développement pathologique processus ralenti. Ensuite, certaines "erreurs" alimentaires sont possibles, mais une table commune avec des personnes en bonne santé est inacceptable. Si le régime est violé, certains symptômes pathologiques peuvent apparaître : troubles du sommeil, irritabilité, diminution de la concentration, troubles de la mémoire, mauvais résultats à l'école ou à l'université, etc. Le rétablissement progressif d'une santé normale se produit dans le contexte de la reprise des restrictions alimentaires.

La PCU est une maladie génétiquement hétérogène. Environ 10 gènes différents et plus de 200 mutations ont déjà été décrits qui conduisent à une hyperphénylalaninémie avec un tableau clinique varié allant d'une forme maligne sévère à des conditions transitoires légères sans manifestations cliniques. La part de la PCU classique avec un défaut de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (le gène est localisé sur le chromosome 12) représente environ 98 % de tous les cas de la maladie. L'une des formes les plus sévères de PCU est associée à un défaut de l'enzyme dihydroptéridine réductase (le gène est localisé sur le chromosome 4) et est résistante au régime alimentaire, c'est-à-dire que l'effet d'un régime restreint en phénylalanine seul ne se produit pas. Dans ce cas, une thérapie combinée avec un cofacteur et des amines biogènes est nécessaire. Il est important de noter que l'activité de l'enzyme phénylalanine hydroxylase, qui est de 10 % de la normale, fournit des conditions somatiques et développement mental sans régime spécial (HFA). Des combinaisons cliniques persistantes de HFA avec la sclérodermie sont décrites. Il y a des cas où les personnes atteintes de PCU (taux de phénylalanine dans le sang supérieur à 20 mg%), non soumises à aucun traitement, ont eu un développement mental normal. La thérapie enzymatique et génique est en cours de développement.

Dans le cadre du succès du traitement de la PCU, des adultes sains homozygotes pour le gène défectueux ont pu se marier et avoir des enfants. Les descendants mâles ont été observés en bonne santé (hétérozygotes) ou atteints de PCU (homozygotes) avec un traitement diététique prometteur. La progéniture des femmes, quel que soit le génotype, présentait un retard de croissance intra-utérin, une microcéphalie, des malformations cardiaques congénitales qui se développent avec l'âge, une oligophrénie, parfois des convulsions ou une paralysie spastique. Un tel complexe pathologique a été défini comme "l'effet maternel de la PCU". Parfois, des malformations du squelette, du tractus gastro-intestinal, des yeux, de la rate et des poumons sont décrites, plus souvent une atrésie de l'œsophage. Les femmes atteintes de PCU ont un taux accru d'avortements spontanés. Plus tard, il a été découvert que le développement du fœtus est affecté par une concentration élevée de phénylalanine et de ses métabolites (acides céto) dans le sang de la mère. Pour prévenir «l'influence maternelle» sur le fœtus, toutes les femmes touchées se voient prescrire un régime strict avec une forte restriction de la phénylalanine. De plus, l'effet du régime n'est noté que si la femme commence à le suivre quelques mois avant la conception prévue. En fait, avant la grossesse, une femme doit passer à un régime sans protéines et, à partir du moment où la grossesse est établie, inclure dans le régime des hydrolysats de protéines avec une quantité minimale de phénylalanine utilisée pour la thérapie diététique des nouveau-nés atteints de PCU et surveiller en permanence le taux de phénylalanine dans le sang, bien que ce critère ne permette pas de prédire avec précision le pronostic sanitaire de l'enfant. Il convient de noter que même l'adhésion à un régime d'élimination n'est pas une garantie de la naissance d'une progéniture en bonne santé, mais elle augmente considérablement la probabilité d'un tel événement. Dans notre pays, il n'y a pas de programme d'État pour les femmes enceintes atteintes de PCU, par conséquent, la fourniture gratuite de ce contingent avec des produits diététiques appropriés n'est pas fournie. Des problèmes similaires avec le développement de la microcéphalie chez la progéniture sont observés chez les femmes cliniquement en bonne santé avec HFA. Dans ce cas, la tactique mesures médicales le même que pour les femmes atteintes de PCU.

II. Rhumatismes, polyarthrite, maladies diffuses du tissu conjonctif, malformations cardiaques, endocardite septique subaiguë (endocardite bactérienne)

Terminé : master 1 an

éducation à plein temps

Suleymanova Elza

Vérifié par : Garipova M.I.

maladies héréditaires- maladies dont l'apparition et le développement sont associés à des défauts de l'appareil logiciel des cellules, hérités des gamètes. Le terme est utilisé en relation avec les maladies polyétiologiques, contrairement à un groupe plus restreint - les maladies génétiques.

Maladies héréditaires - maladies causées par des violations des processus de stockage, de transmission et de mise en œuvre de l'information génétique.

Les maladies héréditaires sont basées sur des troubles (mutations) informations héréditaires - chromosomique, génique et mitochondrial. D'où la classification des maladies héréditaires. Les maladies héréditaires sont nombreuses (plus de 6000 sont connues) et variées dans leurs manifestations. Pour une partie importante des maladies héréditaires, le type d'hérédité a été établi - les signes pathologiques, ainsi que les signes normaux, peuvent être héréditaires autosomiques dominants, autosomiques récessifs et liés au sexe (dominant lié à l'X, récessif lié à l'X et Y- types d'héritage liés). Les principales méthodes par lesquelles tel ou tel type d'héritage est établi sont cliniques et généalogiques, basées sur l'analyse des pedigrees, et une analyse de ségrégation plus précise, dont l'objet, en règle générale, sont les familles dites nucléaires (c'est-à-dire les parents et les enfants).

Parmi les maladies héréditaires qui se développent à la suite de mutations, trois sous-groupes sont traditionnellement distingués : maladies héréditaires monogéniques, maladies héréditaires polygéniques et aberrations chromosomiques.

doit être distingué des maladies héréditaires maladies congénitales, qui sont causées par des dommages intra-utérins causés, par exemple, par une infection (syphilis ou toxoplasmose) ou une exposition à d'autres facteurs nocifs pour le fœtus pendant la grossesse.

De nombreuses maladies génétiquement déterminées n'apparaissent pas immédiatement après la naissance, mais après un certain temps, parfois très long. Ainsi, dans la chorée de Huntington, le gène défectueux ne se manifeste généralement que dans la troisième ou quatrième décennie de la vie, la manifestation de signes d'amyotrophie spinale (SMA) est observée à l'âge de 6 mois à 4-50 ans (selon le forme de la maladie).

Les maladies héréditaires monogéniques constituent le groupe le plus large de maladies héréditaires. Actuellement, plus de 4000 variantes de maladies héréditaires monogéniques ont été décrites, dont la grande majorité sont assez rares.

Maladies monogéniques causées par des mutations ou l'absence d'un gène particulier. Les mutations peuvent capturer un ou les deux allèles. Les manifestations cliniques résultent du manque d'informations génétiques ou de la mise en œuvre d'une information défectueuse.

Un large éventail de maladies monogéniques forme des troubles métaboliques héréditaires, dont la survenue est associée à une mutation des gènes qui contrôlent la synthèse des enzymes et provoquent leur déficience ou leur défaut structurel. - la fermentopathie.

Maladies monogéniques par type d'héritage peut être:

autosomique dominante,

autosomique récessif,

relié au sol ;

Par expression phénotypique peut être:

Fermentopathies (maladies du métabolisme, y compris les maladies causées par une réparation altérée de l'ADN),

Maladies causées par la pathologie moléculaire des protéines structurales,

Immunopathologie, incl. maladies causées par des troubles du système du complément; violations de la synthèse des protéines de transport (y compris les protéines sanguines) et des hormones peptidiques; pathologie du système de coagulation sanguine,

Défauts dans le mécanisme de transfert de substances à travers les membranes cellulaires.

Les maladies monogéniques sont héritées en pleine conformité avec les lois de Mendel. La plupart des maladies héréditaires connues sont causées par des mutations dans des gènes de structure ; la possibilité du rôle étiologique de mutations dans des gènes régulateurs dans certaines maladies n'a jusqu'à présent été prouvée qu'indirectement.

L'hérédité des maladies monogéniques - autosomiques ou liées à l'X - peut être déterminée en étudiant l'arbre généalogique. Selon la nature de la manifestation du trait dans un organisme hétérozygote, l'hérédité est divisée en dominant et récessif. Avec transmission dominante, la maladie se manifeste si au moins un des chromosomes homologues porte un allèle pathologique, avec transmission récessive, uniquement si les deux chromosomes homologues portent un allèle pathologique.

Transmission autosomique dominante. Les maladies à transmission autosomique dominante comprennent La maladie de Huntington, achondroplasie et neurofibromatose de type I (maladie de Recklinghausen).

Aujourd'hui, environ 5 000 maladies monogéniques sont connues. Plus de la moitié d'entre eux sont hérités de manière autosomique dominante.

Les maladies autosomiques dominantes se transmettent de génération en génération. Un enfant malade doit avoir un parent malade.

Si l'un des parents est malade, la proportion d'enfants touchés est d'environ 50 %. Les membres de la famille en bonne santé produisent des enfants en bonne santé.

Les maladies autosomiques dominantes sont toujours héréditaires, quel que soit le sexe de l'enfant et le sexe du parent atteint. Des exceptions se produisent en cas de nouvelles mutations et de pénétrance incomplète du gène.

Transmission autosomique récessive. Les maladies autosomiques récessives comprennent La maladie de Tay-Sachs, fibrose kystique et la plupart des troubles métaboliques héréditaires. Les maladies autosomiques récessives sont généralement plus graves que les maladies autosomiques dominantes.

Si les deux parents sont en bonne santé, mais porteurs du gène pathologique, le risque d'avoir un enfant malade est de 25 %.

Dans ce cas, un enfant sain dans 2/3 des cas s'avère être porteur hétérozygote d'un gène pathologique.

Chez un enfant atteint d'une maladie autosomique récessive, ce qui est particulièrement rare, les parents sont souvent des parents consanguins.

Les mâles et les femelles sont également touchés.

Héritage lié à l'X. Les maladies avec ce type d'hérédité comprennent hémophilie A et B, aussi bien que Myopathie de Duchenne. La transmission dominante liée à l'X est rare. Les maladies héritées par ce type comprennent celles liées à l'X rachitisme hypophosphatémique(rachitisme résistant à la vitamine D) et déficit en ornithinecarbamoyltransférase.

Les hommes sont majoritairement malades.

Avec un type d'héritage récessif, tous les fils du patient sont en bonne santé. Les filles ne présentent pas la maladie (portage hétérozygote), mais leurs fils ont 50 % de risque de contracter la maladie.

Avec un type d'héritage dominant, tous les fils du patient sont en bonne santé, toutes les filles sont malades. Le risque de maladie chez les enfants nés des filles du patient est de 50%, quel que soit le sexe.

l'expression du gène. Les caractéristiques quantitatives de la manifestation phénotypique du gène sont les suivantes :

La pénétrance est la fréquence de manifestation d'un gène dans le phénotype de ses porteurs. Si chez certains individus porteurs de ce gène, il ne se manifeste pas phénotypiquement, on parle de pénétrance incomplète.

Expressivité - le degré de manifestation phénotypique du même gène chez différents individus. Les différences d'un même trait chez les parents de sang s'expliquent par une expressivité différente du gène qui contrôle ce trait. Une expressivité différente se retrouve dans la plupart des maladies monogéniques.

Début des manifestations cliniques. Toutes les maladies héréditaires n'apparaissent pas immédiatement après la naissance. Par exemple, la maladie de Huntington se manifeste généralement après 30 à 40 ans. La phénylcétonurie ne se manifeste pas in utero, les premiers signes de la maladie n'apparaissent qu'après que l'enfant commence à se nourrir.

Pléiotropie. La mutation d'un gène entraîne des troubles structurels et fonctionnels d'une seule protéine. Cependant, si cette protéine est impliquée dans plusieurs processus physiologiques, alors ses dommages se manifesteront simultanément sous plusieurs formes. Un exemple est le syndrome de Marfan, une maladie autosomique dominante. La mutation du gène codant pour la synthèse des protéines de la fibrilline s'accompagne de nombreuses manifestations cliniques : subluxation du cristallin, anévrisme de l'aorte ascendante, prolapsus de la valve mitrale, etc.

Fermentopathies liées aux maladies héréditaires monogéniques en termes de manifestation phénotypique, constituent le groupe de maladies héréditaires le plus étendu et le mieux étudié. Le défaut primaire de l'enzyme a été déchiffré pour plus de 200 fermentopathies. Les causes suivantes de fermentopathie sont possibles :

a) l'enzyme n'est pas du tout synthétisée ;

b) la séquence d'acides aminés est perturbée dans la molécule d'enzyme, c'est-à-dire changé sa structure primaire;

c) le coenzyme de l'enzyme correspondante est absent ou mal synthétisé ;

d) l'activité enzymatique est modifiée en raison d'anomalies dans d'autres systèmes enzymatiques ;

e) le blocage de l'enzyme est dû à la synthèse génétiquement déterminée de substances qui provoquent l'inactivation de cette enzyme.

Une mutation génétique peut entraîner une violation de la synthèse des protéines qui remplissent des fonctions plastiques (structurelles). La violation de la synthèse des protéines structurelles est une cause probable de maladies telles que ostéodysplasie et ostéogenèse imparfaite. Il existe des preuves d'un certain rôle de ces troubles dans la pathogenèse des maladies héréditaires de type néphrite - syndrome d'Alport et hématurie familiale. La dysplasie tissulaire résultant d'anomalies dans la structure des protéines peut être observée non seulement dans les reins, mais également dans tout autre organe. La pathologie des protéines structurales est caractéristique de la plupart des maladies héréditaires héritées de manière autosomique dominante.

La mutation du gène peut conduire au développement de maladies causées par des états d'immunodéficience. Le plus sévère agammaglobulinémie, en particulier en association avec l'aplasie thymus. La raison de l'apparition de l'hémoglobine avec une structure anormale dans l'anémie falciforme est le remplacement d'un résidu d'acide glutamique dans sa molécule par un résidu de valine. Un tel remplacement est le résultat d'une mutation génétique. Cette découverte a été le début d'une étude intensive d'un grand groupe de maladies héréditaires appelées hémoglobinopathies.

Il existe un certain nombre de gènes mutants qui contrôlent la synthèse des facteurs de coagulation sanguine. Des troubles génétiquement déterminés de la synthèse de la globuline antihémophilique (facteur VIII) entraînent le développement de l'hémophilie A. Si la synthèse du composant thromboplastique (facteur IX) est altérée, se développe l'hémophilie B. L'absence d'un précurseur de la thromboplastine sous-tend la pathogenèse de l'hémophilie C

Les mutations génétiques peuvent perturber le mécanisme de transport de divers composés à travers les membranes cellulaires. L'hérédité la plus étudiée pathologie du transport des acides aminés dans les intestins et les reins, le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, des perturbations génétiquement déterminées du fonctionnement normal du soi-disant K + ont été notées. Cellules de la pompe Na + -ionnoro (ATPase). On sait que les maladies sont causées par un défaut des mécanismes responsables du maintien d'un gradient normal de concentration des ions K + et Mg 2+ de part et d'autre de la membrane cellulaire, qui se manifeste cliniquement par des attaques périodiques de tétanie. Un exemple d'une maladie causée par un défaut génétiquement déterminé dans le mécanisme de transport des acides aminés à travers les membranes cellulaires est cystinurie, dont l'expression clinique est la néphrolithiase et les symptômes de la pyélonéphrite. La cystinurie classique est causée par une violation du transfert d'un certain nombre d'acides diaminocarboxyliques (arginine, lysine) et de cystine à travers les membranes cellulaires, à la fois dans l'intestin et dans les reins. Pathologie de la réabsorption du glucose dans les tubules rénaux - glucosurie rénale- associé à une altération de la fonction des protéines porteuses membranaires ou à des défauts du système de fourniture d'énergie pour les processus de transport actif du glucose ; héritée de manière autosomique dominante. Réabsorption altérée des bicarbonates dans parties proximales tubules rénaux ou une violation de la sécrétion d'ions hydrogène par les cellules de l'épithélium rénal des tubules rénaux distaux sous-tend le développement de deux types d'acidose tubulaire rénale.

Les maladies monogéniques les plus courantes sont :

- la neurofibromatose (maladie de Recklinghausen), dans lequel le système nerveux est le plus gravement touché;

- dystrophie myotonique avec myotonie, faiblesse musculaire, cataractes, arythmies cardiaques, altération de la tolérance au glucose, retard mental ;

- Le syndrome de Marfan- maladie héréditaire du tissu conjonctif. Les caractéristiques les plus spécifiques sont les troubles squelettiques, la luxation du cristallin, les modifications cardiovasculaires, l'ectasie durale ;

- Syndrome d'Ehlers-Danlos- hyperextensibilité congénitale du tissu conjonctif due à une altération de la synthèse du collagène causée par des mutations dans divers gènes du collagène ;

- phénylcétonurie associé à un déficit de l'enzyme hépatique phénylalanine hydroxylase, dont le locus est situé dans le bras long du chromosome 12. Les enfants atteints de phénylcétonurie naissent en bonne santé, mais dans les premières semaines après la naissance, en raison de l'apport de phénylalanine dans le corps avec la mère lait, les manifestations cliniques de la maladie se développent: excitabilité accrue, hyperréflexie , augmentation du tonus musculaire, crises épileptiformes convulsives; l'enfant dégage une odeur de "souris". Plus tard, un retard mental, une microcéphalie se développent;

- fibrose kystique(fibrose kystique), qui repose sur une violation du transport des ions chlorure et sodium à travers les membranes cellulaires (le gène de la fibrose kystique est localisé sur le chromosome 7), ce qui entraîne une excrétion excessive de chlorures. Il existe une hypersécrétion de mucus épais dans les cellules de la partie endocrinienne du pancréas, de l'épithélium des bronches, de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal;

- syndrome surrénogénital(hyperplasie congénitale du cortex surrénalien) appartient au groupe des troubles héréditaires de la synthèse des hormones stéroïdes. La forme la plus courante d'hyperplasie congénitale des surrénales est le déficit en 21-hydroxylase, le gène est situé sur le bras court du chromosome 6 ;

- Myopathie de Duchenne causée par une mutation du gène responsable de la synthèse de la protéine dystrophine (le gène est situé au locus X21). La maladie se manifeste par une faiblesse musculaire progressive, une dystrophie et une nécrose des fibres musculaires individuelles;

- hémophilie A- une maladie liée à l'X, le gène est situé au locus X28, la mutation du gène provoque un déficit en facteur VIII. Les manifestations cliniques consistent en une violation de l'hémostase, une augmentation du temps de coagulation.

Traitement symptomatique

Les maladies héréditaires se caractérisent par diverses manifestations symptomatiques et leur traitement est largement symptomatique. Certains troubles métaboliques sont corrigés par la mise en place de régimes spéciaux visant à réduire les substances toxiques dans l'organisme, dont l'accumulation est due à des mutations de certains gènes. Par exemple, avec la phénylcétonurie, un régime sans alanine est prescrit.

Pour atténuer les symptômes de maladies héréditaires associées à un défaut d'une certaine protéine, sa forme fonctionnelle est administrée par voie intraveineuse, ce qui ne provoque pas de réponse immunitaire. Une telle thérapie de remplacement est utilisée dans le traitement de l'hémophilie, de l'immunodéficience combinée sévère, etc. Parfois, la moelle osseuse et d'autres organes sont transplantés pour compenser certaines fonctions perdues. La thérapie existante, malheureusement, dans la grande majorité des cas n'est pas très efficace.

Thérapie génique

Une méthode fondamentalement nouvelle, efficace et visant à la destruction cause génétique maladie héréditaire, est la thérapie génique. L'essence de la méthode de thérapie génique est l'introduction de gènes normaux dans des cellules défectueuses.

Le concept de thérapie génique est que le moyen le plus radical de lutter contre divers types de maladies causées par des modifications du contenu génétique des cellules devrait être un traitement visant directement à corriger ou à détruire la cause génétique même de la maladie, et non ses conséquences.

Les nouvelles approches de thérapie génique sur cellules somatiques peuvent être divisées en deux grandes catégories : la thérapie génique ex vivo et in vivo. Des médicaments spécifiques à base d'acides nucléiques sont en cours de développement : des enzymes ARN, des oligonucléotides génétiquement modifiés qui corrigent les mutations génétiques in vivo etc.

Deux approches principales sont utilisées, différant par la nature des cellules cibles :

· thérapie génique fœtale dans lequel de l'ADN étranger est introduit dans un zygote ou un embryon à stade précoce développement; en même temps, on s'attend à ce que le matériel introduit pénètre dans toutes les cellules du receveur (et même dans les cellules germinales, assurant ainsi la transmission à la génération suivante) ;

· thérapie génique somatique, dans lequel le matériel génétique est introduit uniquement dans les cellules somatiques et n'est pas transféré aux cellules germinales.

Les méthodes de thérapie génique sont encore au stade de développement et ne sont pas largement utilisées pour le traitement.