Citokine - clasificare, rol în organism, tratament (terapie cu citokine), recenzii, preț

Mulțumesc

Site-ul oferă informații de referință doar în scop informativ. Diagnosticul și tratamentul bolilor trebuie efectuate sub supravegherea unui specialist. Toate medicamentele au contraindicații. Este necesar un sfat de specialitate!

Ce sunt citokinele?

Citokine sunt proteine ​​specifice hormonale care sunt sintetizate de diferite celule din organism: celule ale sistemului imunitar, celule sanguine, splina, timus, țesut conjunctivși alte tipuri de celule. Cea mai mare parte a citokinelor este produsă de limfocite.

Citokinele sunt proteine ​​solubile cu informații cu greutate moleculară mică care asigură semnalizarea între celule. Citokina sintetizată este eliberată pe suprafața celulei și interacționează cu receptorii celulelor învecinate. Astfel, semnalul este transmis de la celulă la celulă.

Formarea și eliberarea de citokine durează o perioadă scurtă de timp și este clar reglementată. Aceeași citokină poate fi produsă de celule diferite și poate avea un efect asupra diferitelor celule (ținte). Citokinele pot spori acțiunea altor citokine, dar o pot și neutraliza, slăbi.

Citokinele sunt active la concentrații foarte scăzute. Ele joacă un rol important în dezvoltarea proceselor fiziologice și patologice. În prezent, citokinele sunt folosite în diagnosticul multor boli și sunt folosite ca agenți terapeutici pentru boli tumorale, autoimune, infecțioase și psihiatrice.

Funcțiile citokinelor în organism

Funcțiile citokinelor din organism sunt multiple. În general, activitatea lor poate fi caracterizată ca asigurând interacțiunea dintre celule și sisteme:

• reglarea duratei și intensității reacțiilor imune (apărarea antitumorală și antivirală a organismului);
• reglarea reacțiilor inflamatorii;
• participarea la dezvoltarea reacțiilor autoimune;
• determinarea viabilității celulare;
• participarea la mecanismul de apariție a reacțiilor alergice;
• stimularea sau inhibarea creșterii celulare;
• participarea la procesul de hematopoieză;
• asigurarea activității funcționale sau a efectelor toxice asupra celulei;
• coordonarea reacțiilor sistemului endocrin, imunitar și nervos;
• menținerea homeostaziei (constanței dinamice) a organismului.

S-a descoperit acum că citokinele sunt regulatori nu numai ai răspunsului imun al organismului. Cel puțin, componentele lor principale sunt:

• reglarea procesului de fertilizare, depunerea organelor (inclusiv sistemul imunitar) și dezvoltarea lor;
• reglarea funcțiilor normale (fiziologice) ale corpului;
• reglarea imunității celulare și umorale (reacții de apărare locale și sistemice);
• reglarea proceselor de restaurare (regenerare) a țesuturilor deteriorate.

Clasificarea citokinelor

În prezent, sunt deja cunoscute peste 200 de citokine, iar în fiecare an se descoperă tot mai multe. Există mai multe clasificări ale citokinelor.

Clasificarea citokinelor după mecanismul de acţiune biologică:
1. Citokine care reglează răspunsurile inflamatorii:

• proinflamatorii (interleukine 1, 2, 6, 8, interferon și altele);
• antiinflamatoare (interleukine 4, 10 și altele).

2. Citokine care reglează imunitatea celulară: interleukina-1 (IL-1 sau IL-1), IL-12 (IL-12), IFN-gamma (IFN-gamma), TRF-beta și altele).
3. Citokine care reglează imunitatea umorală (IL-4, IL-5, IFN-gamma, TRF-beta și altele).

O altă clasificare împarte citokinele în grupuri prin natura actiunii:

• Interleukine (IL-1 - IL-18) - regulatori ai sistemului imunitar (oferă interacțiune în sistemul însuși și conexiunea acestuia cu alte sisteme).
• Interferonii (IFN-alfa, beta, gamma) sunt imunoregulatori antivirale.
• Factorii de necroză tumorală (TNF-alfa, TNF-beta) – au un efect reglator și toxic asupra celulelor.
• Chemokine (MCP-1, RANTES, MIP-2, PF-4) - asigură mișcare activă diferite feluri leucocite și alte celule.
• Factori de creștere (FRE, FGF, TGF-beta) - asigură și reglează creșterea, diferențierea și activitate functionala celule.
• Factori de stimulare a coloniilor (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - stimulează diferențierea, creșterea și reproducerea germenilor hematopoietici (celule hematopoietice).

Interleukinele de la 1 la 29 de numere nu pot fi combinate într-un singur grup în funcție de funcția lor comună, deoarece includ atât citokine proinflamatorii, cât și citokine de diferențiere pentru limfocite și creștere și unele de reglare.

Citokine și inflamație

Activarea celulelor zonei de inflamație se manifestă prin faptul că celulele încep să sintetizeze și să secrete multe citokine care afectează celulele din apropiere și celulele organelor îndepărtate. Printre toate aceste citokine, se numără cele care promovează (proinflamatorii) și cele care împiedică dezvoltarea procesului inflamator (antiinflamatorii). Citokinele provoacă efecte similare manifestărilor bolilor infecțioase acute și cronice.

Citokine proinflamatorii

90% din limfocite (un fel de leucocite), 60% din macrofagele tisulare (celule capabile să capteze și să digere bacterii) sunt capabile să secrete citokine proinflamatorii. Agenții infecțioși și citokinele în sine (sau alți factori inflamatori) sunt stimulatori ai producției de citokine.

Eliberarea locală de citokine proinflamatorii determină formarea unui focar inflamator. Cu ajutorul unor receptori specifici, citokinele proinflamatorii leagă și implică alte tipuri de celule în proces: piele, țesut conjunctiv, peretele interior al vaselor de sânge, celulele epiteliale. Toate aceste celule încep, de asemenea, să producă citokine proinflamatorii.

Cele mai importante citokine proinflamatorii sunt IL-1 (interleukina-1) și TNF-alfa (factor de necroză tumorală-alfa). Ele provoacă formarea de focare de adeziune (lipire) pe învelișul interior al peretelui vasului: mai întâi, leucocitele aderă la endoteliu și apoi pătrund în peretele vascular.

Aceste citokine proinflamatorii stimulează sinteza și eliberarea altor citokine proinflamatorii (IL-8 și altele) de către leucocite și celulele endoteliale și activează astfel celulele pentru a produce mediatori inflamatori (leucotriene, histamina, prostaglandine, oxid nitric și altele).

Când o infecție intră în organism, producerea și eliberarea de IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alfa începe la locul introducerii microorganismului (în celulele membranei mucoase, pielii, limfei regionale). noduri) - adică citokinele activează reacții locale de apărare.

Atât TNF-alfa cât și IL-1, pe lângă acțiunea locală, au și un efect sistemic: activează sistemul imunitar, endocrin, nervos și hematopoietic. Citokinele proinflamatorii pot provoca aproximativ 50 de efecte biologice diferite. Aproape toate țesuturile și organele pot fi ținta lor.

Citokinele reglează, de asemenea, răspunsul imun specific al organismului la introducerea agentului patogen. Dacă reacțiile locale de apărare sunt ineficiente, atunci citokinele acționează la nivel sistemic, adică afectează toate sistemele și organele care sunt implicate în menținerea homeostaziei.

Când acţionează asupra sistemului nervos central, întregul complex de reacţii comportamentale se modifică, sinteza majorităţii hormonilor, sinteza proteinelor şi compoziţia plasmei se modifică. Dar toate schimbările care apar nu sunt întâmplătoare: fie sunt necesare pentru a crește reacțiile de protecție, fie ajută la comutarea energiei organismului pentru a combate efectele patogene.

Citokinele sunt cele care, prin comunicarea între sistemele endocrin, nervos, hematopoietic și imunitar, implică toate aceste sisteme în formarea unei reacții de protecție complexe a organismului la introducerea unui agent patogen.

Macrofagul înghiți bacteriile și eliberează citokine (model 3D) - video

Analiza polimorfismului genelor citokinelor

Analiza polimorfismului genei citokinelor este un studiu genetic la nivel molecular. Astfel de studii oferă o gamă largă de informații care fac posibilă identificarea prezenței genelor polimorfe (variante proinflamatorii) la persoana examinată, prezice predispoziția la diferite boli, dezvoltă un program de prevenire a unor astfel de boli pentru această persoană anume, etc.

Spre deosebire de mutațiile unice (sporadice), genele polimorfe se găsesc la aproximativ 10% din populație. Purtătorii unor astfel de gene polimorfe au o activitate crescută a sistemului imunitar în timpul intervențiilor chirurgicale, boli infecțioase și efecte mecanice asupra țesuturilor. În imunograma unor astfel de indivizi, este adesea detectată o concentrație mare de celule citotoxice (celule ucigașe). Astfel de pacienți dezvoltă adesea complicații septice, purulente ale bolilor.

Dar, în unele situații, o astfel de activitate crescută a sistemului imunitar poate interfera: de exemplu, cu fertilizarea in vitro și replantarea embrionilor. Iar combinația de gene proinflamatorii interleukina-1 sau IL-1 (IL-1), antagonistul receptorului de interleukină-1 (RAIL-1), factorul de necroza tumorală alfa (TNF-alfa) este un factor predispozant pentru avortul spontan în timpul sarcinii. . Dacă examinarea relevă prezența genelor de citokine proinflamatorii, atunci este necesară o pregătire specială pentru sarcină sau FIV (fertilizare in vitro).

Analiza profilului de citokine include detectarea a 4 variante de gene polimorfe:

• interleukina 1-beta (IL-beta);
• un antagonist al receptorului de interleukină-1 (ILRA-1);
• interleukină-4 (IL-4);
• factor de necrozare tumorală-alfa (TNF-alfa).

Pentru livrarea analizei nu necesită pregătire specială. Materialul pentru studiu este o răzuire din mucoasa bucală.

Studiile moderne au arătat că, în cazul avortului spontan obișnuit în corpul femeilor, se găsesc adesea factori genetici ai trombofiliei (o tendință la tromboză). Aceste gene pot duce nu numai la avort spontan, ci și la insuficiență placentară, întârzierea creșterii fetale, toxicoză tardivă.

În unele cazuri, polimorfismul genelor de trombofilie la făt este mai pronunțat decât la mamă, deoarece fătul primește și gene de la tată. Mutațiile genei protrombinei duc la aproape sută la sută moartea intrauterină a fătului. Prin urmare, cazurile deosebit de dificile de avort spontan necesită examinare și un soț.

O examinare imunologică a soțului va ajuta nu numai la determinarea prognosticului sarcinii, ci și la identificarea factorilor de risc pentru sănătatea sa și a posibilității de a utiliza măsuri preventive. Dacă la mamă sunt identificați factori de risc, este recomandabil să se efectueze apoi o examinare a copilului - aceasta va ajuta la dezvoltarea unui program individual de prevenire a bolilor la copil.

Schema terapiei cu citokine este atribuită fiecărui pacient în mod individual. Ambele medicamente practic nu prezintă toxicitate (spre deosebire de medicamentele pentru chimioterapie), nu au reactii adverseși sunt bine tolerate de către pacienți, nu au un efect deprimant asupra hematopoiezei, cresc imunitatea antitumorală specifică.

Tratamentul schizofreniei

Studiile au stabilit că citokinele sunt implicate în reacțiile psihoneuroimune și asigură funcționarea conjugată a sistemului nervos și imunitar. Echilibrul citokinelor reglează procesul de regenerare a neuronilor defecte sau deteriorați. Aceasta este baza pentru utilizarea de noi metode de tratare a schizofreniei - terapia cu citokine: utilizarea medicamentelor imunotrope care conțin citokine.

O modalitate este utilizarea anticorpilor anti-TNF-alfa și anti-IFN-gamma (anticorpi anti-factor de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma). Medicamentul se administrează intramuscular timp de 5 zile, 2 r. într-o zi.

Există, de asemenea, o tehnică de utilizare a unei soluții compozite de citokine. Se administrează sub formă de inhalații cu ajutorul unui nebulizator, 10 ml la 1 injecție. În funcție de starea pacientului, medicamentul se administrează la fiecare 8 ore în primele 3-5 zile, apoi timp de 5-10 zile - 1-2 ruble / zi și apoi scăderea dozei la 1 r. în 3 zile pentru o lungă perioadă de timp (până la 3 luni) cu eliminarea completă a medicamentelor psihotrope.

Utilizarea intranazală a unei soluții de citokine (conținând IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alfa, eritropoietină) îmbunătățește eficacitatea tratamentului pacienților cu schizofrenie (inclusiv la primul atac). a bolii), remisie mai lungă și mai stabilă. Aceste metode sunt utilizate în clinicile din Israel și Rusia.

MD, prof. Tsaregorodtseva T.M., șef. laborator de imunologie

Institutul Central de Cercetare de Gastroenterologie al Departamentului de Sănătate din Moscova

Citokinele (CK) joacă un rol important în dezvoltarea și cursul bolilor diferitelor organe și sisteme, inclusiv organele digestive. CK sunt proteine ​​cu greutate moleculară mică, mediatori endogeni activi biologic care asigură transmiterea semnalului, schimbul de informații între diferite tipuri de celule din cadrul aceluiași organ, comunicarea între organe și sisteme, atât în ​​condiții fiziologice, cât și sub influența diverșilor factori patogeni. La indivizii sănătoși, CK sunt produse în cantități minime suficiente pentru manifestarea unui efect biologic; în condiții patologice, conținutul lor crește de multe ori.

CK sunt sintetizate de celulele activate, predominant limfocite, monocite și macrofage tisulare. Diferite celule, cum ar fi macrofagele, limfocitele, endoteliocitele, pot sintetiza aceleași CK. Pe de altă parte, aceleași celule pot produce diferite CK.

Sinteza CK este programată genetic, de scurtă durată și reglată de inhibitori. Un conținut crescut de CK se poate datora nu numai unei creșteri a sintezei lor, ci și unei încălcări a catabolismului, excreției în timp util din organism în caz de afectare a ficatului și rinichilor.

Sinteza crescută a CK duce la activarea multora dintre cele mai multe tipuri diferite celule. Astfel, se realizează o interacțiune largă la nivel subcelular, celular, organ, sistem, formarea unei reacții de protecție complexe care vizează neutralizarea agenților dăunători, distrugerea acestora, eliminarea din organism, menținerea homeostaziei, integrității structurale și funcționale a acestuia.

Clasificarea citokinelor

În prezent, au fost identificate peste 100 de CC, iar numărul acestora continuă să crească. Dintre CK se disting următoarele grupe principale: interleukine (IL), interferoni (IF), factori de necroză tumorală (TNF), factori de creștere, chemokine etc.

Mecanisme de acțiune

CK își realizează efectul biologic prin legarea de receptorii localizați pe membranele celulelor țintă - celule imunocompetente, endoteliale, epiteliale, musculare netede și alte celule specializate. În afara celulei, CK se poate lega de receptorii circulanți, care îi transportă la leziune și îi îndepărtează din patul vascular. Sinteza receptorilor se desfășoară mai intens și mai mult timp decât sinteza CK, ceea ce contribuie la o realizare mai completă a efectului lor biologic și la eliminarea din organism.

Proprietăți funcționale

CK au o gamă largă de proprietăți biologice: ele induc și reglează procese fiziologice și patologice precum creșterea, proliferarea, diferențierea celulară, metabolismul, inflamația și răspunsul imun. CC-urile sunt multifuncționale, universale, pleiotrope. Aceleași CK pot interacționa cu receptorii diferitelor celule, în timp ce CK-urile cu o structură similară pot avea efecte biologice diferite, în timp ce CK care sunt diferite structural pot provoca același efect.

În organism, CK interacționează strâns între ele, formând o rețea universală care declanșează și reglează o cascadă de procese inflamatorii, imune și metabolice, atât locale, cât și sistemice, care vizează neutralizarea și eliminarea agenților patogeni. Acest sistem biologic de comunicare are o marjă semnificativă de siguranță datorită duplicării majorității funcțiilor de către diferite CC, interschimbabilitatea acestora și o combinație de reglare autocrină și paracrină. Cu toate acestea, cu toată varietatea de funcții, CC-urile specifice sunt dominate de anumite proprietăți dezvoltat în cursul evoluţiei.

Citokine și inflamație

CK proinflamatorii (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-y, TNF-α) sunt caracterizate printr-o gamă largă de efecte biologice asupra numeroaselor celule țintă. IL-1β sub acțiunea factorilor patogeni este una dintre primele incluse în răspunsul organismului, activând limfocitele T și B, inițiind sinteza IL-6, TNF-α, PG, exercitând un efect pirogen. . IL-6 este produsă în principal de limfocite, dar la sinteza sa pot lua parte hepatocitele, celulele Kupffer, endoteliul, celulele epiteliale ale căilor biliare, fibroblastele. IL-6 are nu numai un efect pro-, ci și un antiinflamator, completează faza acută a inflamației, activează limfocitele B, reglează proliferarea celulelor hepatice, a căilor biliare, formarea fibrozei și formarea granuloamelor. . IL-8 - o chemokină - stimulează și reglează aderența, chemotaxia leucocitelor la leziune. TNF-α este un CK multifuncțional cheie de acțiune sistemică, joacă un rol dominant în dezvoltarea proceselor patologice locale și generale, stimulează sinteza IL-urilor proinflamatorii, proliferarea celulelor endoteliale și reglează tonusul vaselor de sânge. TNF-α intensifică stresul oxidativ, are un efect citotoxic puternic, induce necroza tumorii, celulelor infectate și a altor celule afectate. Prin stimularea activității citotoxice, fagocitare, prin utilizarea celulelor defecte, prin neutralizarea toxinelor bacteriene, TNF-α participă la formarea reacțiilor de protecție ale organismului. Cu toate acestea, sinteza intensivă pe termen lung a acestui CK contribuie la tulburări hemodinamice, la dezvoltarea hipertermiei, cașexiei, necrozei, șocului septic toxic și insuficienței multiple de organe. IL-12, stimulează sinteza IFN-γ - un imunomodulator universal care crește activitatea adezivă, citotoxică, fagocitară a celulelor, care are un efect antiproliferativ, antiviral.

Citokinele antiinflamatorii - IL-4, -10, -13, -17 - inhibă inflamația, inhibă sinteza CK proinflamatoare, formarea metaboliților foarte activi ai oxigenului și azotului. IL-4 stimulează proliferarea și diferențierea limfocitelor B în celule plasmatice, sinteza imunoglobulinelor, anticorpilor și răspunsul imun umoral. Takova o scurtă descriere a principalele funcții biologice ale CK-urilor cheie care reglează atât procesele inflamatorii locale, cât și cele sistemice. Inflamația este o reacție universală care se dezvoltă în organism ca răspuns la acțiunea diferiților factori dăunători. Cele mai multe boli ale sistemului digestiv - gastrita, pancreatita, hepatita, colecistita si altele - se datoreaza in mare parte dezvoltarii inflamatiei. CK reglează intensitatea, prevalența și durata inflamației. Pe de o parte, CK proinflamatorii cresc fenomenele de alterare, distrugere, stimulează sinteza proteinelor de fază acută și stresul oxidativ. Cu altul - dezvoltare timpurie procesele inflamatorii adecvate ajută la limitarea leziunii, la creșterea funcțiilor de barieră, la regenerare, la vindecarea unui defect tisular și la prevenirea complicațiilor sistemice.

Citokinele și răspunsul imun

CK sunt direct implicați în formarea atât a apărării nespecifice, cât și a unui răspuns imun specific, care împreună formează un singur sistem de apărare celular-umoral integrator al organismului sub acțiunea agenților patogeni. În cazurile în care factorul dăunător este un purtător de informații străine genetic, procesele inflamatorii activează mecanismele imunitare. Principalele celule care implementează răspunsul imun sunt macrofagele, limfocitele T și B și celulele plasmatice. Cu toate acestea, multe celule tisulare (endoteliu, epiteliu, mușchi netezi, ficat etc.) participă la răspunsul imun, interacționând cu celulele imunocompetente. Rolul principal în dezvoltarea și reglarea răspunsului imun aparține limfocitelor T, populația cărora include T-helper, T-supresori, T-limfocite citotoxice. T-helpers (Tx) produc CK cu proprietăți funcționale diferite. Tipul Th 1 sintetizează IFN-y, IL-2, TNF-a; Tipul Th 11 - IL-4, -5, -6, -10, -13, inducând, respectiv, un răspuns imun celular și umoral. În lamina propria și plasturii Peyer ale tractului gastrointestinal sunt localizate predominant tipurile Tx 11, care stimulează un răspuns imun umoral îndreptat împotriva a numeroși antigeni bacterieni care afectează mucoasa gastrointestinală și implementat în principal de IgA.

Citokinele joacă un rol principal în reglarea principalelor etape ale răspunsului imun. În funcție de natura agentului patogen, de intensitatea și durata stimulării antigenice și de starea inițială a sistemului imunitar al organismului, CK poate acționa atât ca antagoniști, cât și ca sinergiști, completându-se reciproc. În bolile sistemului digestiv (DOD), se formează un răspuns integrat al sistemului imunitar, mediat de factori celulari și umorali, al cărui scop final este inactivarea și îndepărtarea agenților patogeni din organism. În condiții fiziologice, funcționarea sistemului imunitar este determinată de producția echilibrată de citokine reglatoare de către tipurile T-helper 1 și 11. Încălcarea echilibrului citokinelor joacă un rol semnificativ în cronicitatea și progresia MDO.

Pentru a determina conținutul cantitativ de CK, o metodă foarte informativă de imunotest enzimatic folosind sisteme de testare extrem de sensibile, incl. și producția internă.

Rezultatele multor ani de cercetări desfășurate la Institutul Central de Cercetare de Gastroenterologie au făcut posibilă identificarea caracteristicilor modificărilor statusului citokinelor în MDO, în funcție de factorul etiologic, opțiunile de curs, stadiul, durata bolii și terapie.

Pentru astfel de boli cronice recurente ale sistemului digestiv (CRDOP), cum ar fi ulcerul peptic, colelitiaza, pancreatita, este caracteristică o creștere multiplă, relativ scurtă, a conținutului de sânge periferic al unui spectru larg de CK, reflectând secvența temporală a sintezei lor, dinamica procesului patologic. În stadiile incipiente și în vârful exacerbarii CRPD, în faza proceselor alterativ-distructive, predomină o creștere a nivelului IL-1β, -6, -8, -12, IF-γ, TNF-α (pe medie - 240–780, ajungând la unii pacienți cu activitate exprimată - 1100-3200 pg/ml, în control - până la 40 pg/ml). Odată cu întărirea proceselor de regenerare-restaurare, conținutul de CK proinflamator scade semnificativ, iar antiinflamatorii (IL-4, -10) crește. În timpul tranziției către remisie la majoritatea pacienților, concentrația CK se apropie de valorile normale. În consecință, în dinamica procesului patologic în CRPD, conținutul de CK cu proprietăți funcționale diferite, raportul lor suferă modificări semnificative.

Pentru boli cronice progresive (CPRD) cum ar fi hepatita cronică, ciroza hepatică, boala Crohn, colita ulcerativă nespecifică, o creștere moderată (medie - 160-390 pg / ml), persistentă, relativ monotonă a conținutului de pro- și CK antiinflamatorii este caracteristic, care crește cu acțiune factori adversi dezvoltarea complicațiilor, bolilor concomitente. Odată cu creșterea duratei bolii, frecvența recăderilor, sinteza CK scade ca urmare a inhibării activității funcționale a sistemului imunitar, a epuizării resurselor acestuia, a dezvoltării imunodeficienței secundare ca urmare a progresiei boala în sine, precum și efectul inhibitor al terapiei medicamentoase.

Citokinele reglează intensitatea proceselor patologice locale și sistemice. Bolile stomacului, pancreasului, vezicii biliare, ficatului, intestinului subțire și gros sunt însoțite de o modificare a conținutului de CK în țesutul deteriorat și zona adiacentă, care caracterizează intensitatea răspunsului imun local. O creștere pronunțată a concentrației de CK în sângele periferic este o reflectare a reacției sistemice a organismului, în special a sistemului imunitar, hematopoietic, la deteriorarea locală a organelor și poate servi ca unul dintre indicatorii intensității inflamației, procesele imunitare, activitatea și progresia bolii.

Factorul etiologic are un impact semnificativ asupra nivelului CK circulant în DOP. Astfel, o creștere a conținutului de CK în bolile cronice infecțioase, inflamatorii, autoimune este mai pronunțată decât în ​​neoplasmele maligne, tulburările metabolice și leziunile ereditare.

O creștere a sintezei CK este un fenomen secundar, răspunsul organismului la acțiunea factorilor patogeni. O creștere a concentrației de IL-1β, -2, -6, -8, -12, IF-γ, TNF-α în stadiile incipiente și la apogeul bolii reflectă o creștere a activității adezive, chemotoxice, citotoxice. , sinteza substanțelor biologic active, proteine ​​de fază acută, radicali liberi. Aceste procese provoacă o încălcare a microcirculației, dezvoltarea hiperemiei, edem, necrobioză. În perioadele ulterioare, sub influența CK (IF-γ, TNF-α, IL-6, -4, -10), celulele deteriorate sunt fagocitate, se utilizează materialul distructiv, procesele de regenerare, angiogeneză, restaurare a stratul epitelial, creșterea țesutului fibros crește. Prin mecanismele enumerate, CK participă la patogeneza DOD, inițiind și reglând procese exudativ-alternative și compensatorii-restauratoare în țesuturile tractului gastrointestinal, realizând interacțiunea dintre celulele imunocompetente și diferitele specializate. În funcție de condițiile specifice, Comitetele Centrale pot juca rolul ambilor factori de agresiune și de apărare. Efectul protector al CK este asociat cu activarea imunității înnăscute și dobândite, prin stimularea rezistenței nespecifice, naturale și a unui răspuns imun specific.

Efectul biologic al CK sub acțiunea diverșilor factori patogeni (infecțioși, toxici, mecanici, termici) este determinat de intensitatea și durata stimulării antigenice și se caracterizează printr-o lipsă de specificitate. O creștere a sintezei CK este un răspuns universal, nespecific al organismului la acțiunea agenților patogeni. Sinteză prelungită, intensă de CK, eliberarea lor excesivă poate deveni un factor de progresie a procesului patologic, având un efect dăunător direct asupra celulelor și țesuturilor.

Rolul citokinelor în diagnosticul bolilor sistemului digestiv

Modificările în starea citokinelor în MDO de diferite etiologii diferă în parametrii cantitativi, în timp ce nu pot fi identificate caracteristici calitative, specifice semnificative. În acest sens, nu se poate vorbi despre valoarea diagnostică directă a determinării statusului citokinei, ceea ce nu exclude semnificația sa indirectă. De exemplu, o creștere a concentrației de CK proinflamator în bilă indică prezența unui proces inflamator în vezica biliară. Totuși, determinarea statusului citokinelor în MDO are o valoare prognostică importantă, deoarece nivelul CK pro- și anti-inflamator, raportul acestora reflectă intensitatea proceselor alterativ-distructive și regenerative-restauratoare, dinamica lor și progresia boala.

Terapia de bază administrată la pacienții cu exacerbări ale MDO cronică este însoțită la majoritatea pacienților de o scădere semnificativă a concentrațiilor serice crescute de CK comparativ cu nivelul anterior tratamentului. Aceste date reflectă dinamica pozitivă a indicatorilor activității clinice și de laborator a bolii, starea imunitară și eficacitatea terapiei utilizate. Creșterea continuă a conținutului de CK proinflamatorii (în primul rând TNF-α) pe fondul terapiei în curs indică absența unor modificări pozitive pronunțate, progresia procesului patologic.

Terapia cu citokine

Realizările biologiei moleculare moderne, biotehnologiei, imunologiei și geneticii în studiul organizării structurale și al proprietăților funcționale ale CK servesc drept bază pentru utilizarea lor în scopuri terapeutice în boli ale diferitelor organe și sisteme.

CK poate fi utilizat ca terapie de înlocuire, stimulare sau inhibitoare pentru activitatea funcțională a sistemului imunitar. Efectul terapeutic al unui număr de CK se datorează capacității lor de a spori reactivitatea generală a organismului, protecția nespecifică și imunitatea specifică și au un efect antiviral, antibacterian și antitoxic. Indicația de substituție, terapia compensatorie a CK este o scădere a conținutului lor, stări de imunodeficiență secundară, care apar adesea în boli infecțioase cronice progresive, inflamatorii, autoimune.

S-au observat rezultate pozitive cu utilizarea preparatelor recombinate de interferoni, interleukine care activează imunitatea locală și sistemică. În prezent, s-a obținut material factual extins cu privire la efectul terapeutic al preparatelor de interferon-α recombinant (roferon A, reaferon, intron A) utilizate ca agent antiviral universal nespecific, în special în hepatita virală. În Institutul Central de Cercetare de Gastroenterologie, utilizarea terapiei antivirale combinate la pacienții cu hepatită virală cronică C, inclusiv preparatele recombinate de interferon-α 2 de producție internă, a fost însoțită de o dinamică pozitivă a indicatorilor clinici, histologici, biochimici, virusologici. activitate, stare imunitară.

Un activator puternic al rezistenței naturale sunt preparatele de INF-α, inductori ai sintezei sale (cicloferon, amixin), care stimulează protecția nespecifică, activitatea citotoxică, fagocitară, contribuind astfel la distrugerea și îndepărtarea celulelor infectate, tumorale și a altor celule defecte din organism. .

În cazurile de creștere persistentă a sintezei CK în bolile cronice progresive, se folosesc inhibitori și antagoniști ai CK. Acestea includ, în special, medicamente care conțin anticorpi monoclonali împotriva TNFα (infliximab). Administrarea intravenoasă de infliximab la pacienții cu colită ulceroasă nespecifică, boala Crohn, care au fost internați la Institutul Central de Cercetare de Gastroenterologie, a fost însoțită de o modificare pronunțată a statusului citokinelor: o scădere a conținutului de sânge periferic nu numai de TNF-α ( de la 110 la 55 pg/ml), dar și IL-6 (de la 60 la 30 pg/ml), cu o creștere simultană a concentrației de IL-12 (de la 90 la 210 pg/ml), fără o modificare semnificativă a nivelul IL-4.

Astfel, utilizarea CK, a inductorilor și a inhibitorilor acestora este însoțită de o îmbunătățire a activității clinice și de laborator, o scădere a intensității reacțiilor inflamatorii, imunopatologice în MDO cronică, dar efectul pozitiv este temporar.

Concluzie

Modificările în starea citokinelor în MDO sunt exprimate în grade diferite în funcție de factorul etiologic, opțiunile de curs, durata, stadiul, activitatea bolii și terapie. Creșterea maximă, pe termen relativ scurt, a conținutului unei game largi de CK în sângele periferic, reflectând dinamica procesului patologic, este caracteristică exacerbărilor MDO cronice recurente. O creștere prelungită, monotonă, moderat pronunțată a concentrației de CK-uri pro- și antiinflamatorii cheie a fost observată în KOD progresivă. Terapia de bază pentru PDO este însoțită de o scădere a conținutului crescut de CK cu dinamica pozitivă simultană a indicatorilor clinici și de laborator ai activității bolii.

Determinarea statusului citokinelor are o valoare prognostică importantă, deoarece face posibilă evaluarea intensității proceselor inflamatorii, infecțioase, imunopatologice, a dinamicii acestora, a progresiei MDO, precum și a eficacității terapiei.

Literatură

1. Lyashenko A.A., Uvarov V.Yu. La problematica sistematizării citokinelor//Avansuri în biologia modernă.- 2001.- 121.- Nr. 6.- P. 589–603.

2. Chereshnev V.A., Gusev E.I. Imunologia inflamației: rolul citokinelor// Med. imunologie.- 2001.- v. 3.- Nr. 3.- S. 361–368.

3. Roit A., Brostoff J., Mail D. Imunologie.- M.: Mir, 2000.- S. 169–175.

4. Adler Guido. Boala Crohn și colita ulceroasă.- M.: Medicină, 2001. - 64 p.

5. Andersen L., Norgard A., Bennedsen M. Cellular immune response to infection N.R. / În cartea: Helicobacter pylori: a revolution in gastroenterology.- M., 1999.- S. 46–53.

6. Astakhin A.V., Levitan B.N., Dudina O.S. et al. Citokine reglatoare ale serului sanguin în hepatita cronică și ciroza hepatică// Ros. revistă gastroenterol., hepatol., coloproctol.- 2002.- 12.- 5.- p. 80.

7. Gudkova R.B., Zhukova S.G., Krums L.M. Citokine serice în boala celiacă // Ros. gastroenter. jurnal - 2001. - Nr. 2. - P. 121.

8. Jukova E.N. Interleukina serică 8 in perioade diferite cursul pancreatitei cronice recurente și implicarea acesteia în patogeneza bolii // Ross. gastroenterol. jurnal - 2000. - Nr. 1. - P. 15–18.

9. Kondrashina E.A., Kalinina N.M., Davydova N.I., Baranovsky A.Yu., Kondrashin A.S. Caracteristici ale profilului de citokine la pacienţii cu gastrită cronică asociată cu H. pylory şi ulcer peptic // Citokine şi inflamaţii.- 2002. - Vol. 1. - Nr. 4. - P. 3–11.

10. Lazebnik L.B., Tsaregorodtseva T.M., Serova T.I. et al. Citokine și terapia cu citokine în boli ale sistemului digestiv// Ter. arh.- 2004.- Nr. 4.- S. 69–72.

11. Tsaregorodtseva T.M., Serova T.I. Citokinele în gastroenterologie.- M.: Anacharsis, 2003.- 96 p.

12. Tsaregorodtseva T.M., Vinokurova L.V., Zhivaeva N.S. Statutul citokinelor în pancreatita cronică de etiologie alcoolică și biliară// Ter. arh.- 2006.- Nr 2.- S. 57–60.

13. Loginov A.S., Tsaregorodtseva T.M., Serova T.I. et al. Interleukine în hepatitele virale cronice// Ter. arh.- 2001.- Nr 2.- S. 17–20.

14. Pavlenko V.V. Interleukina-1b și activitatea regenerativă a mucoasei intestinului gros în colita ulceroasă // Ros. revistă gastroenter., hepatol., coloproctol.- 2002.- v. XII.- Nr. 5.- P. 58.

15. Semenenko T.A. Răspunsul imun celular în hepatita C// Hepatita virală.- 2000.- Nr. 1.- (8).- P. 3–9.

16. Sokolova G.N., Tsaregorodtseva T.M., Zotina M.M., Dubtsova E.A. Interleukine în ulcerul gastric și ulcerul duodenal// Ros. gastroenterol. jurnal - 2001. - Nr. 2. - S. 147–148.

17. Tkachenko E.I., Eremina E.I. Câteva comentarii privind starea actuală a problemei ulcerului peptic / / Gastroenterologie.- Sankt Petersburg.- 2002. - Nr. 1. - P. 2–5.

18. Trukhan D.I. Variante clinice și imunologice ale evoluției pancreatitei cronice// Ter. arh.- 2001.- Nr 2.- S. 20–23.

19. Sherlock S., Dully J. Boli ale ficatului și căilor biliare. M.: Medicină, 1999.- S. 92–95.

20. Shichkin V.P. Semnificația patogenetică a citokinelor și perspectivele terapiei cu citokine / anticitokine / / Imunologie - 1998. - Nr. 2. - P. 9–13.

21. Zmyzgova A.V. Terapia cu interferon a hepatitei virale.- M., 1999.

22. Dolgushina A.I. Beta-leukina in tratamentul ulcerului peptic// Citokine si inflamatie.- 2002.- Vol. 1.- Nr. 2.- P. 34.

23. Moskalev A.V., Golofeevsky V.Yu., Botieva V.I. et al. Corectarea tulburărilor statusului citokinelor cu beta-leukine la pacienții cu eroziuni gastrice cronice.

24. Panina A.A., Antonov Yu.V., Nedogoda V.V. Experiență în utilizarea Roncoleukin la pacienții cu hepatită virală cronică B// Med. imunologie.- Sankt Petersburg.- 2002.- 4.- 2.- S. 370–371.

25. Sklyar L.F., Markelova E.V. Terapia cu citokine cu interleukina 2 recombinantă (Roncoleukina) la pacienţii cu hepatită cronică virală C// Citokine şi inflamaţii.- 2002.- Vol. 1.- Nr. 4.- P. 43–46.

26. Ilchenko L.Yu., Tsaregorodtseva T.M. Interferoni și terapia cu interferon în hepatita virală cronică//Experiment. si clinice gastroenterol.- 2003.- Nr 1.- S. 126.

27. Mammaev S.N., Lukina E.A., Ivashkin V.T. et al. Producerea de citokine la pacienții cu hepatită cronică virală C în timpul terapiei cu interferon// Clinic. laborator Diagnostice.- 2001.- Nr. 8.- S. 45–47.

28. Panaccione R., Ricart E., Sandborn W.J. et al. Infliximab pentru boala Crohn în practica clinică la Clinica Mayo// Am..J.Gastroenterol..- 2001.-96.- P. 722–729.

29. Sandborn W.J., Hanauer S.B. Infliximab în tratamentul bolii Chrohn// Am.J.Gastroenterol.- 2002.-v. 97.- Nr. 12.- P. 2962–2972.

30. Tremaine W.I., Sands B.E., Rutgeerts P.J. et al. Infliximab în tratamentul colitei ulcerative severe, refractară la steroizi// J.B.D.- 2001.- 7.- P. 83–88.

31. Wagner C., Cornillie F., Shealy D. et al. Infliximab a indus activitate antiinflamatorie puternică și imunomodulatorie locală, dar nu a avut o suprimare imună sistemică la pacienții cu boala Crohn// Aliment. Pharmacol. Ther.- 2001.- 15.- P. 463–473.

32. Belousova E.A. Infliximab - o nouă etapă în tratamentul bolii Crohn // Farmateka.- 2002. - Nr. 9. - P. 17–25.

Conţinut

Până de curând, cancerul în stadiul 4 a fost de fapt o condamnare la moarte pentru pacient. Metodele tradiționale de tratament au ajutat puțin, toată terapia s-a redus la ameliorarea simptomelor. Cu toate acestea, cu câteva decenii în urmă, au început să dezvolte în mod activ imuno-oncologia și, în special, terapia cu citokine - o metodă de tratament cu medicamente pe bază de proteine ​​​​corp, care, conform recenziilor, are o Eficiență ridicată. Clinica de oncoimunologie și terapie cu citokine din Moscova este considerată una dintre cele mai bune din lume în ceea ce privește indicatorii pozitivi.

Ce este terapia cu citokine

Această tehnică de tratament s-a dezvoltat pe baza imuno-oncologiei, o ramură a oncologiei care studiază funcționarea sistemului imunitar în cancer. Metoda se bazează pe tratamentul cancerului și al altor boli cu medicamente pe bază de proteine ​​(citokine) ale corpului uman. În anumite condiții, pot distruge diverși agenți patogeni: celule străine, viruși, antigeni, endotoxine etc. Cum funcționează citokinele:

• activarea răspunsului imunologic al organismului la atacul agenților patogeni;
• controlul activității imunității, celulele ucigașe (elemente care luptă direct împotriva bolii);
• provocând reînnoirea celulelor la una sănătoasă;
• normalizarea sistemelor corpului.

acțiune pozitivă

Adăugarea muncii cu citokine în tratamentul complex al oncologiei ajută la obținerea terapiei pozitive absolute la 10-30% dintre pacienți, iar succesul parțial ajunge la 90%. Poate părea o cantitate mică, dar pentru tumorile canceroase severe din ultimele stadii, aceasta este o realizare uriașă. Mai mult, tehnica poate și ar trebui să fie combinată cu metode tradiționale (medicament, chimioterapie).

Terapia cu citokine acționează calitativ și punctual împotriva tumorilor, metastazelor și, în același timp, nu are un efect toxic asupra organismului. De asemenea, ar trebui să remarcăm îmbunătățirea pozitivă a calității chimioterapiei. Tehnica și-a dovedit deja eficacitatea în studiile clinice (în Federația Rusă, mai mult de 50 de patologii de diferite tipuri pot fi tratate cu această tehnică). Pe lângă bolile oncologice, terapia cu citokine combate cu succes alte patologii:

• oncologie până la stadiul 4;
• hepatită virală B, C;
• melanoame;
• Sarcomul Kaposi pe fondul HIV;
• SIDA și HIV;
• SARS, gripă, infecții intestinale bacteriene și rotavirus;
• tuberculoză;
• zona zoster;
• schizofrenie;
• scleroză multiplă.

Oncoimunologie și terapie cu citokine

Practic toate tumorile maligne curs sever apar pe fondul imunității suprimate. Oncoimunologii (specialiști în imuno-oncologie) dezvoltă noi metode și medicamente pentru tratamentul cancerului bazate pe acțiunile sistemului imunitar pe fondul studiului clinic. Metoda terapiei cu citokine se bazează pe utilizarea de citokine, proteine ​​speciale, iar tehnica în sine a apărut în anii 80 ai secolului XX. Principala problemă a fost toxicitatea ridicată a medicamentelor. Medicamentele moderne pe bază de citokine au o toxicitate mai mică de 100 de ori.

Funcțiile citokinelor în organism

Există un număr mare de citokine în corpul uman, toate îndeplinesc funcții diferite. Terapia cu citokine folosește această varietate pentru a trata o gamă largă de boli și pentru a activa procesele interne ale corpului. S-a dovedit că sistemele virtuale umane pot face față oricărei probleme. Principalul lucru este să începeți procesele necesare. Funcțiile citokinelor în organism:

• controlul asupra duratei și calității răspunsului imun;
• citokinele antiinflamatorii controlează procesele inflamatorii;
• stimularea dezvoltării reacțiilor autoimune (citokine antiinflamatorii și proinflamatorii);
• participarea la mecanica alergiei;
• reducerea sau distrugerea tumorii;
• promovarea sau inhibarea creșterii celulare;
• încetinirea dezvoltării oncologiei;
• coordonarea sistemului imunitar, endocrin și nervos;
• prevenirea recidivei tumorii;
• menținerea homeostaziei (constanța sănătoasă) a organismului.

Numărul de proteine-citokine studiate depășește deja 200 de articole. Tipurile de interacțiuni ale citokinelor sunt un complex complex cu diferite funcții. Inițial, acestea sunt împărțite în funcție de tipul de activitate. O clasificare simplificată sugerează o împărțire în funcție de efectele biologice: regulatori ai inflamației (citokine antiinflamatorii și proinflamatorii), reglarea imunității celulare și departamentul imun umoral. O sistematizare mai precisă descompune proteinele în funcție de natura lor de acțiune. Tipuri de citokine:

• regulatori ai activității imune (interleukinele și funcțiile lor biologice asigură interacțiunea corectă a imunității cu alte sisteme ale corpului);
• regulatori antivirale - interferoni;
• TNF (factori de necroză tumorală) - efecte reglatoare sau toxice asupra celulelor;
• chemokine - controlează mișcarea leucocitelor de toate tipurile, a altor celule;
• factori de creștere - controlul creșterii celulare;
• factori de stimulare a coloniilor – stimulează dezvoltarea celulelor hematopoietice.

Citokinele ca medicamente

Ingaron este un agent terapeutic cu citokine pentru a spori efectul chimioterapiei, protejând în același timp organismul de efectele toxice. În plus, reduce posibila apariție a metastazelor și a tumorilor. Medicamentul Ingaron provoacă dezvoltarea imunității, care după chimie nu va permite dezvoltarea bolilor infecțioase, va reduce nevoia de medicamente antibacteriene. Instrumentul are o toxicitate minimă în comparație cu omologii occidentali.

Medicamentul Refnot are ca scop limitarea dezvoltării neoplasmelor din cauza citokinei TNF din compoziție. Instrumentul are, de asemenea, o toxicitate redusă calitativ, ceea ce îi permite subcutanat sau administrare intravenoasă, stimulează distrugerea tumorilor maligne fără a afecta țesuturile însoțitoare. Pentru a determina dinamica tratamentului, sunt necesare 1-2 cursuri. Pentru a obține efectul maxim, ambele medicamente sunt utilizate în combinație pentru a activa citokinele necesare în oncologie.

Efecte secundare

Tratamentul cu citokine poate provoca efecte negative în funcție de morfologia bolii, de starea generală a pacientului și de combinația de medicamente. În cea mai mare parte, efectele secundare nu reprezintă un pericol pentru pacient, dar indică reacția tumorii la medicament. Când apar reacții secundare, cursul terapiei este suspendat sau regimul de tratament este ajustat. Posibile manifestări negative ale corpului:

• o creștere a temperaturii corpului cu 2-3 grade la 4-6 ore după administrarea de citokine;
• durere și roșeață la locul injectării;
• otrăvirea corpului cu produșii de degradare ai tumorii (în cazul unei formațiuni mari).

Cine nu este potrivit pentru terapia cu citokine?

Preparatele pe bază de citokine nu au practic contraindicații și pot fi utilizate pentru orice pacient. Cu toate acestea, ca și în cazul altor medicamente, există un număr de pacienți cărora nu li se recomandă utilizarea acestei metode de tratament. Nu utilizați terapia cu citokine pentru femeile însărcinate, în timpul alăptării, în prezența bolilor autoimune, o alergie personală rară a organismului la medicamente.

Costul terapiei cu citokine

Utilizarea eficientă a preparatelor cu citokine se realizează în centre specializate (de exemplu, Centrul pentru Oncoimunologie și Terapie cu Citokine din Moscova este cea mai bună clinică conform recenziilor pacienților salvați). Costul acestui tip de tratament variază foarte mult în funcție de tipul de medicament utilizat și de boala specifică. Prețuri aproximative pentru unele preparate de citokine la Moscova.

Caracteristicile generale ale citokinelor. Citokinele sunt grupul cel mai numeros, cel mai important și funcțional universal de factori umorali ai sistemului imunitar, la fel de importanți pentru implementarea imunității înnăscute și adaptative. Citokinele sunt implicate în multe procese; nu pot fi numiți factori legați exclusiv de sistemul imunitar, deoarece joacă un rol important în hematopoieza, homeostazia țesuturilor și semnalizarea intersistemului.

Citokinele pot fi definite ca factori proteici sau polipeptidici lipsiți de specificitatea antigenului, produși predominant de celulele activate ale sistemului hematopoietic și imunitar și mediand interacțiunile intercelulare în hematopoieză, inflamație, procese imune și comunicări intersistem.

Citokinele diferă ca structură, activitate biologică și alte proprietăți. Cu toate acestea, împreună cu diferențele, citokinele au proprietăți comune caracteristice acestei clase de molecule de bioreglare:

• · Citokinele sunt, de regulă, polipeptide glicozilate cu greutate moleculară medie (sub 30 kD).
• Citokinele sunt produse de celulele sistemului imunitar și de alte celule (de exemplu, endoteliu, fibroblaste etc.) ca răspuns la un stimul activator (structuri moleculare asociate patogenilor, antigeni, citokine etc.) și participă la imunitatea înnăscută și adaptativă. reacții, reglându-le puterea și durata . Unele citokine sunt sintetizate constitutiv.
• · Secreția de citokine este un proces scurt. Citokinele nu sunt stocate ca molecule preformate, iar sinteza lor începe întotdeauna cu transcripția genelor. Celulele produc citokine la concentrații scăzute (picograme pe mililitru).
• În cele mai multe cazuri, citokinele sunt produse și acționează asupra celulelor țintă care se află în imediata apropiere (acțiune pe distanță scurtă). Principalul loc de acțiune al citokinelor este sinapsa intercelulară.
• · Redundanța sistemului de citokine se manifestă prin faptul că fiecare tip de celulă este capabil să producă mai multe citokine, iar fiecare citokină poate fi secretată de celule diferite.
• Toate citokinele sunt caracterizate prin pleiotropie sau polifuncționalitate de acțiune. Astfel, manifestarea semnelor de inflamație se datorează influenței IL-1, TNFb, IL-6, IL-8. Dublarea funcțiilor asigură fiabilitatea sistemului de citokine.
• · Acțiunea citokinelor asupra celulelor țintă este mediată de receptori membranari foarte specifici, de mare afinitate, care sunt glicoproteine ​​transmembranare, constând de obicei din mai mult de o subunitate. Partea extracelulară a receptorilor este responsabilă de legarea citokinelor. Există receptori care elimină excesul de citokine în focarul patologic. Aceștia sunt așa-numiții receptori de momeală. Receptorii solubili sunt domeniul extracelular al unui receptor membranar separat de o enzimă. Receptorii solubili sunt capabili să neutralizeze citokinele, să participe la transportul lor către focarul inflamației și la excreția din organism.
• · Citokinele funcționează pe principiul unei rețele. Ei pot acționa concertat. Multe dintre funcțiile atribuite inițial unei singure citokine par a fi datorate acțiunii concertate a mai multor citokine (sinergism de acțiune). Exemple de interacțiune sinergică a citokinelor sunt stimularea reacțiilor inflamatorii (IL-1, IL-6 și TNFa), precum și sinteza IgE (IL-4, IL-5 și IL-13).

Clasificarea citokinelor. Există mai multe clasificări ale citokinelor bazate pe principii diferite. Clasificarea tradițională reflectă istoria studiului citokinelor. Ideea că citokinele joacă rolul de factori care mediază activitatea funcțională a celulelor sistemului imunitar a apărut după descoperirea eterogenității populației de limfocite și înțelegerea faptului că doar unele dintre ele - limfocitele B - sunt responsabile pentru formarea de anticorpi. Încercând să afle dacă produșii umorali ai celulelor T joacă un rol în implementarea funcțiilor lor, aceștia au început să studieze activitatea biologică a factorilor conținuti în mediul de cultură al limfocitelor T (în special cele activate). Rezolvarea acestei probleme, precum și întrebarea care a apărut în curând despre produșii umorali ai monocitelor/macrofagelor, au condus la descoperirea citokinelor. Inițial, acestea au fost numite limfokine și monokine, în funcție de celulele care le-au produs - limfocite T sau monocite. Curând a devenit clar că era imposibil să se facă distincția clară între limfokine și monokine și a fost introdus termenul general de „citokine”. În 1979, la un simpozion privind limfokinele din Interlaken (Elveția), au fost stabilite regulile de identificare a factorilor acestui grup, cărora li sa dat numele de grup „interleukine” (IL). În același timp, primii doi membri ai acestui grup de molecule, IL-1 și IL-2, și-au primit numele. De atunci, toate citokinele noi (cu excepția chemokinelor -- vezi mai jos) au primit denumirea IL și un număr de serie.

În mod tradițional, în conformitate cu efectele biologice, se obișnuiește să se distingă următoarele grupuri de citokine:

• · Interleukine (IL-1-IL-33) - proteine ​​reglatoare secretoare ale sistemului imunitar, care asigură interacțiuni mediatoare în sistemul imunitar și legătura acestuia cu alte sisteme ale corpului. Interleukinele sunt împărțite în funcție de activitatea lor funcțională în citokine pro și antiinflamatorii, factori de creștere ai limfocitelor, citokine reglatoare etc.
• Interferoni (IFN) - citokine implicate în protecția antivirale, cu efect imunoregulator pronunțat (IFN tip 1 - IFN b, c, d, k, ?, f; grupuri de citokine asemănătoare IFN - IL-28A, IL-28B și IL -29 IFN tip 2 - IFNg).
• · Factori de necroză tumorală (TNF) - citokine cu acțiuni citotoxice și reglatoare: TNF-a și limfotoxine (LT).
• Factori de creștere a celulelor hematopoietice - factor de creștere a celulelor stem (Kit-ligand), IL-3, IL-7, IL-11, eritropoietină, trobopoietină, factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage - GM-CSF, LCR granulocitar - G-CSF, macrofage KSF - M-CSF).
• · Chemokine - С, СС, СХС (IL-8), СХ3С - regulatori ai chemotaxiei diferitelor tipuri de celule.
• Factori de creștere a celulelor non-limfoide - regulatori ai creșterii, diferențierii și activității funcționale a celulelor cu diferite afilieri tisulare (factor de creștere a fibroblastelor - FGF, factor de creștere a celulelor endoteliale, factor de creștere epidermal - EGF epidermic) și factori de creștere transformanți (TGFv, TGFb).

Conceptul de „citokine” este destul de greu de distins de conceptul de „factori de creștere”. O înțelegere mai precisă a conceptului de „interleukină” (care coincide de fapt cu conceptul de „citokină”) a fost facilitată de introducerea de către Comitetul de nomenclatură al Uniunii Internaționale a Societăților Imunologice în 1992 a criteriilor care guvernează atribuirea de noi interleukine ale următorul număr: aceasta necesită clonarea moleculară, secvențierea și exprimarea genei interleukinei, atestând unicitatea secvenței sale de nucleotide, precum și producerea de anticorpi monoclonali neutralizanți. Pentru a stabili diferențele dintre interleukine și factori similari, sunt importante datele privind producerea acestei molecule de către celulele sistemului imunitar (leucocite) și dovezile rolului său în reglarea proceselor imunitare. Astfel, se subliniază participarea obligatorie a interleukinelor la funcționarea sistemului imunitar. Dacă avem în vedere că toate citokinele descoperite după 1979 (cu excepția chemokinelor) se numesc interleukine și, prin urmare, aceste concepte sunt de fapt identice, atunci putem presupune că astfel de factori de creștere precum epidermici, fibroblasti, trombocite nu sunt citokine, ci din factori de creștere transformanți ( TGF) pe baza implicării funcționale în sistemul imunitar, doar TGF poate fi clasificat ca citokină. Cu toate acestea, această problemă nu este reglementată strict în documentele științifice internaționale.

Nu există o clasificare structurală clară a citokinelor. Cu toate acestea, în funcție de caracteristicile structurii lor secundare, se disting mai multe grupuri:

• · Molecule cu predominanța catenelor b-helix. Acestea conțin 4 domenii cu 6 elice (2 perechi de 6 elice situate la un unghi unul față de celălalt). Există variante scurte și lungi (în funcție de lungimea elicelor b). Primul grup include majoritatea citokinelor hematopoietinice - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNr și M-CSF ; la al doilea - IL-6, IL-10, IL-11 și GM-CSF.
• · Molecule cu predominanța structurilor β-sheet. Acestea includ citokine din familia factorului de necroză tumorală și limfotoxinele („v-trefoil”), familia IL-1 (v-sandwich), familia TGF (nodul citokinelor).
• · Lanț scurt b/b (strat b cu elice b adiacente) - chemokine.
• · Structuri mixte de mozaic, de exemplu, IL-12.

În ultimii ani, în legătură cu identificarea un numar mare citokine noi, uneori înrudite cu cele descrise anterior, și formând cu acestea grupuri unice, a început să fie utilizată pe scară largă o clasificare bazată pe apartenența citokinelor la familii structurale și funcționale.

O altă clasificare a citokinelor se bazează pe caracteristici structurale receptorii lor. După cum știți, prin receptori și acțiunea citokinelor se realizează. În funcție de caracteristicile structurale ale lanțurilor polipeptidice, se disting mai multe grupuri de receptori de citokine. Clasificarea dată se aplică în mod specific lanțurilor polipeptidice. Un receptor poate include lanțuri aparținând unor familii diferite. Importanța acestei clasificări se datorează faptului că diferitele tipuri de lanțuri polipeptidice de receptor sunt caracterizate de un anumit aparat de semnalizare, constând din tirozin kinaze, proteine ​​adaptoare și factori de transcripție.

Cel mai numeros tip este receptorii de hematopoietină pentru citokine. Domeniile lor extracelulare sunt caracterizate prin prezența a 4 reziduuri de cisteină și prezența unei secvențe care conține triptofan și reziduuri de serină - WSXWS. Domeniile familiei fibronectinei care conțin 4 reziduuri de cisteină formează coloana vertebrală a receptorilor de interferon. O trăsătură caracteristică a domeniilor care formează porțiunea extracelulară a familiei de receptori TNFR este conținutul lor ridicat de reziduuri de cisteină ("domenii bogate în cisteină"). Aceste domenii conțin 6 reziduuri de cisteină. Grupul de receptori ale căror domenii extracelulare aparțin superfamiliei imunoglobulinelor include două grupuri - receptori pentru IL-1 și mai mulți receptori, a căror parte citoplasmatică are activitate tirozin kinazei. Activitatea tirozin kinazei este caracteristică părții citoplasmatice a aproape tuturor factorilor de creștere (EGF, PDGF, FGF etc.). In cele din urma, grup special formează receptori de chemokine asemănătoare rodopsinei care se întind pe membrana de 7 ori. Cu toate acestea, nu toate lanțurile polipeptidice ale receptorilor se încadrează în această clasificare. Astfel, nici lanțurile b și nici b ale receptorului IL-2 nu aparțin familiilor prezentate în Tabelul 3 (lanțul b conține domenii de control al complementului). Grupele principale nu includ, de asemenea, receptorii IL-12, lanțul β comun al receptorilor IL-3, IL-5, GMCSF și alte lanțuri polipeptidice de receptor.

Aproape toți receptorii de citokine (cu excepția celor asemănătoare imunoglobulinei cu activitate kinază) constau din mai multe lanțuri polipeptidice. Adesea, diferiți receptori conțin lanțuri comune. Cel mai frapant exemplu este lanțul r, comun pentru receptorii IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, desemnați ca r(s). Defectele din acest lanț joacă un rol important în dezvoltarea patologiei imunodeficienței. Lanțul β comun face parte din receptorii GM-CSF, IL-3 și IL-5. Lanțurile comune au IL-7 și TSLP (lanțul b), precum și IL-2 și IL-15, IL-4 și IL-13 (ambele în lanțul b).

De regulă, receptorii sunt prezenți pe suprafața celulelor de repaus într-o cantitate mică și adesea într-o compoziție incompletă a subunității. De obicei, în această stare, receptorii oferă un răspuns adecvat numai atunci când sunt expuși la doze foarte mari de citokine. Când celulele sunt activate, numărul de receptori membranari de citokine crește cu ordine de mărime; în plus, acești receptori sunt „subîncărcați” cu lanțuri polipeptidice, așa cum a fost arătat mai sus cu exemplul receptorului pentru IL-2. Sub influența activării, numărul de molecule ale acestui receptor crește semnificativ și în compoziția lor apare un lanț b, a cărui genă este exprimată în timpul activării. Datorită acestor modificări, limfocitul dobândește capacitatea de a prolifera ca răspuns la acțiunea IL-2.

Mecanisme de acțiune ale citokinelor

Transducția semnalului intracelular sub acțiunea citokinelor. Porțiunea citoplasmatică C-terminală a unor receptori de citokine (aparținând superfamiliei imunoglobulinelor) include un domeniu cu activitate tirozin kinazei. Toate aceste kinaze aparțin categoriei de proto-oncogene; atunci când mediul genetic se schimbă, ele devin oncogene, asigurând o proliferare celulară necontrolată. Aceste kinaze au propriul lor nume. Astfel, kinaza care face parte din receptorul M-CSF este denumită c-Fms; kinaza SCF -- c-Kit; factorul hematopoietic cunoscut kinaza - Flt-3 (tirozin kinaza 3 asemănătoare Fms). Receptorii cu propria lor activitate kinazei declanșează direct transducția semnalului, deoarece kinaza lor provoacă fosforilarea atât a receptorului în sine, cât și a moleculelor adiacente acestuia.

Varianta cea mai tipică a manifestării activității este caracteristică receptorilor de tip hematopoietic (citokină), care conțin 4 domenii 6-helicoidale. Moleculele de tirozin kinaze din grupul Jak-kinaze (kinazele familiale asociate lui Janus) se învecinează cu partea citoplasmatică a acestor receptori. În partea citoplasmatică a lanțurilor receptorilor, există locuri speciale pentru legarea acestor kinaze (cutiile proximale și distale). Sunt cunoscute un total de 5 kinaze Janus - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 și Tyk2. În diferite combinații, ei cooperează cu diferiți receptori de citokine, având afinitate pentru lanțuri polipeptidice specifice. Astfel, kinaza Jak3 interacționează cu lanțul r(c); cu defecte ale genei care codifică această kinază, se dezvoltă un complex de tulburări în sistemul imunitar similar cu cel observat cu defecte în gena lanțului polipeptidic receptor.

Când citokina interacționează cu receptorul, este generat un semnal care duce la formarea factorilor de transcripție și la activarea genelor care determină răspunsul celulei la acțiunea citokinei. Simultan, celula preia complexul citokinei cu receptorul și îl scindează în endozomi. În sine, interiorizarea acestui complex nu are nimic de-a face cu transmiterea semnalului. Este necesar pentru utilizarea citokinei, care previne acumularea acesteia la locul de activare a celulelor producătoare. Afinitatea receptorului pentru citokină joacă un rol important în reglarea acestor procese. Doar cu suficient grad înalt afinitate (de ordinul a 10-10 M), se generează un semnal și are loc absorbția complexului de citokine cu receptorul.

Inducerea semnalului începe cu fosforilarea autocatalitică a kinazelor Jak legate de receptor, declanșată de modificări conformaționale ale receptorului care apar ca urmare a interacțiunii acestuia cu o citokină. Jak kinazele activate fosforilează STAT (Signal transducers and activators of transcription) factori citoplasmatici prezenți în citoplasmă într-o formă monomerică inactivă.

Monomerii fosforilați capătă afinitate unul pentru celălalt și se dimerizează. Dimerii STAT migrează către nucleu și acționează ca factori de transcripție prin legarea de regiunile promotoare ale genelor țintă. Sub acțiunea citokinelor proinflamatorii se activează genele moleculelor de adeziune, citokinele în sine, enzimele metabolismului oxidativ etc.. Sub acțiunea factorilor care provoacă proliferarea celulară, inducerea genelor responsabile de trecerea celulei. are loc ciclul etc.

Calea de semnalizare a citokinelor mediată de Jak/STAT este principala, dar nu singura. Receptorul este asociat nu numai cu kinazele Jak, ci și cu kinazele din familia Src, precum și cu PI3K. Activarea lor declanșează căi de semnalizare suplimentare care conduc la activarea AP-1 și a altor factori de transcripție. Factorii de transcripție activați sunt implicați nu numai în transducția semnalului de la citokine, ci și în alte căi de semnalizare.

Există căi de semnalizare implicate în controlul efectelor biologice ale citokinelor. Astfel de căi sunt asociate cu factorii grupului SOCS (Supresorii de semnalizare a citokinelor), care conține factorul SIC și 7 factori SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Activarea acestor factori are loc la activarea căilor de semnalizare a citokinelor, ceea ce duce la formarea unei bucle de feedback negativ. Factorii SOCS conțin un domeniu SH2 implicat în implementarea unuia dintre următoarele procese:

• inhibarea directă a kinazelor Jak prin legarea de acestea și inducerea defosforilării lor;
• competiție cu factorii STAT pentru legarea la partea citoplasmatică a receptorilor de citokine;
• Accelerarea degradării proteinelor de semnalizare de-a lungul căii ubiquitinei.

Oprirea genelor SOCS duce la un dezechilibru al citokinelor cu o predominanță a sintezei IFNg și limfopenia însoțitoare și creșterea apoptozei.

Caracteristici ale funcționării sistemului de citokine. rețeaua de citokine.

Din cele de mai sus rezultă că la activarea celulară de către agenți străini (purtători PAMP la activarea celulelor mieloide și antigene la activarea limfocitelor), atât sinteza citokinelor, cât și expresia receptorilor acestora sunt induse (sau îmbunătățite la un nivel semnificativ funcțional) . Acest lucru creează condiții pentru manifestarea locală a efectelor citokinelor. Într-adevăr, dacă același factor activează atât celulele producătoare de citokine, cât și celulele țintă, se creează condiții optime pentru manifestarea locală a funcțiilor acestor factori.

În mod obișnuit, citokinele sunt legate, internalizate și scindate de celula țintă, cu difuzie mică sau deloc din celulele producătoare secretate. Adesea, citokinele sunt molecule transmembranare (de exemplu, IL-1b și TNFb) sau sunt prezentate celulelor țintă în starea asociată cu peptidoglicanii matricei extracelulare (IL-7 și o serie de alte citokine), care contribuie, de asemenea, la nivelul local. natura actiunii lor.

În mod normal, dacă citokinele sunt conținute în serul sanguin, atunci în concentrații insuficiente pentru manifestarea efectelor lor biologice. În continuare, folosind exemplul inflamației, vom lua în considerare situațiile în care citokinele au un efect sistemic. Cu toate acestea, aceste cazuri sunt întotdeauna o manifestare a patologiei, uneori foarte grave. Aparent, natura locală a acțiunii citokinelor este de o importanță fundamentală pentru funcționarea normală a organismului. Acest lucru este dovedit de rata mare a excreției lor prin rinichi. De obicei, curba de excreție a citokinelor constă din două componente - rapidă și lentă. T1 / 2 din componenta rapidă pentru IL-1b este de 1,9 minute, pentru IL-2 - 5 minute (T1 / 2 din componenta lentă este de 30-120 de minute). Proprietatea pe rază scurtă distinge citokinele de hormoni - factori cu rază lungă (prin urmare, afirmația „citokinele sunt hormoni ai sistemului imunitar” este fundamental greșită).

Sistemul de citokine este caracterizat prin redundanță. Aceasta înseamnă că aproape orice funcție îndeplinită de o anumită citokină este duplicată de alte citokine. De aceea, oprirea unei citokine individuale, de exemplu, din cauza unei mutații a genei sale, nu provoacă consecințe fatale pentru organism. Într-adevăr, mutația genei pentru o anumită citokină nu duce aproape niciodată la dezvoltarea imunodeficienței.

De exemplu, IL-2 este cunoscut ca factor de creștere a celulelor T; îndepărtarea artificială (prin knockout genetic) a genei care o codifică nu dezvăluie o încălcare semnificativă a proliferării celulelor T, cu toate acestea, se înregistrează modificări cauzate de o deficiență a celulelor T reglatoare. Acest lucru se datorează faptului că proliferarea celulelor T în absența IL-2 este asigurată de IL-15, IL-7, IL-4, precum și de combinații de mai multe citokine (IL-1c, IL-6, IL- 12, TNFb). În mod similar, un defect al genei IL4 nu duce la tulburări semnificative în sistemul celulelor B și schimbarea izotipului imunoglobulinei, deoarece IL-13 prezintă efecte similare. În același timp, unele citokine nu au analogi funcționali. Cel mai cunoscut exemplu de citokină esențială este IL-7, a cărei acțiune limfopoietică, cel puțin în anumite stadii ale limfopoiezei T, este unică și, prin urmare, defectele genelor IL-7 în sine sau ale receptorului său conduc la dezvoltarea deficiență imună combinată severă (SCID).

Pe lângă redundanță, în sistemul citokinelor se manifestă o altă regularitate: citokinele sunt pleiotrope (acționează asupra diferitelor ținte) și polifuncționale (provoacă efecte diverse). Astfel, numărul de celule țintă pentru IL-1c și TNFb este dificil de numărat. La fel de diverse sunt și efectele pe care le provoacă, care sunt implicate în formarea reacțiilor complexe: inflamație, unele etape ale hematopoiezei, reacții neurotrope și alte reacții.

O altă caracteristică importantă inerentă sistemului de citokine este relația și interacțiunea dintre citokine. Pe de o parte, această interacțiune constă în faptul că unele citokine, acționând pe fundalul inductorilor sau independent, provoacă sau intensifică (mai rar suprimă) producția de alte citokine. Cele mai izbitoare exemple de acțiune de intensificare sunt activitatea citokinelor proinflamatorii IL-1b și TNFb, care își sporesc producția proprie și formarea altor citokine proinflamatorii (IL-6, IL-8, alte chemokine). IL-12 și IL-18 sunt inductori de IFNg. TGFβ și IL-10, dimpotrivă, suprimă producția de diferite citokine. IL-6 prezintă activitate inhibitorie împotriva citokinelor proinflamatorii, în timp ce IFNg și IL-4 inhibă reciproc producerea reciprocă și a citokinelor grupelor corespunzătoare (Th1 și Th2). Interacțiunea dintre citokine se manifestă și la nivel funcțional: unele citokine intensifică sau suprimă acțiunea altor citokine. Au fost descrise sinergismul (de exemplu, în cadrul unui grup de citokine proinflamatorii) și antagonismul citokinelor (de exemplu, între citokinele Th1 și Th2).

Rezumând datele obținute, putem concluziona că niciuna dintre citokine nu există și nu își arată activitatea în mod izolat - la toate nivelurile, citokinele sunt influențate de alți membri ai acestei clase de molecule. Rezultatul unei astfel de interacțiuni diverse poate fi uneori neașteptat. Deci, atunci când este folosit în scopuri medicinale dozele mari de IL-2 provoacă reacții adverse care pun viața în pericol, dintre care unele (de exemplu, șoc asemănător toxicului fără bacteriemie) pot fi îndepărtate de anticorpi direcționați nu împotriva IL-2, ci împotriva TNFβ.

Prezența multiplelor interacțiuni încrucișate în sistemul de citokine a fost motivul creării conceptului de „rețea de citokine”, care reflectă destul de clar esența fenomenului.

Rețeaua de citokine este caracterizată de următoarele proprietăți:

• inductibilitatea sintezei citokinelor și expresia receptorilor acestora;
• localitatea de acțiune datorită exprimării coordonate a citokinelor și a receptorilor acestora sub influența aceluiași inductor;
• redundanță datorită suprapunerii spectrelor de acțiune ale diferitelor citokine;
• · interconexiuni și interacțiuni, manifestate la nivelul sintezei și implementării funcțiilor citokinelor.

Reglarea prin citokine a funcțiilor celulelor țintă se realizează folosind mecanisme autocrine, paracrine sau endocrine. Unele citokine (IL-1, IL-6, TNFb etc.) sunt capabile să participe la implementarea tuturor mecanismelor de mai sus.

Răspunsul unei celule la influența unei citokine depinde de mai mulți factori:

• asupra tipului de celule și a activității lor funcționale inițiale;
• din concentrația locală a citokinei;
• din prezenţa altor molecule mediatoare.

Astfel, celulele producătoare, citokinele și receptorii lor specifici de pe celulele țintă formează o singură rețea de mediator. Este un set de peptide reglatoare, și nu citokine individuale, care determină răspunsul final al celulei. În prezent, sistemul de citokine este considerat un sistem universal de reglare la nivelul întregului organism, care asigură dezvoltarea reacțiilor de protecție (de exemplu, în timpul infecției).

În ultimii ani, a existat o idee despre un sistem de citokine care combină:

• 1) celule producătoare;
• 2) citokine solubile şi antagoniştii lor;
• 3) celulele țintă și receptorii acestora.

Încălcările diferitelor componente ale sistemului de citokine conduc la dezvoltarea a numeroase procese patologice și, prin urmare, detectarea defectelor în acest sistem de reglementare este importantă pentru diagnosticarea corectă și numirea unei terapii adecvate.

Componentele principale ale sistemului de citokine.

Celule producătoare de citokine

I. Principalul grup de celule care produc citokine în răspunsul imun adaptativ sunt limfocitele. Celulele în repaus nu secretă citokine. La recunoașterea antigenului și cu participarea interacțiunilor receptorilor (CD28-CD80/86 pentru limfocitele T și CD40-CD40L pentru limfocitele B), are loc activarea celulelor, ducând la transcrierea genelor citokinelor, translație și secreție de peptide glicozilate. în spațiul extracelular.

CD4 T-helpers sunt reprezentați de subpopulații: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, care diferă între ele în spectrul citokinelor secretate ca răspuns la diverși antigeni.

Th0 produc o gamă largă de citokine la concentrații foarte scăzute.

Direcția diferențierii Th0 determină dezvoltarea a două forme de răspuns imun cu predominanța mecanismelor umorale sau celulare.

Natura antigenului, concentrația sa, localizarea în celulă, tipul de celule prezentatoare de antigen și un anumit set de citokine reglează direcția diferențierii Th0.

Celulele dendritice, după captarea și procesarea antigenului, prezintă celulelor Th0 peptide antigenice și produc citokine care reglează direcția diferențierii lor în celule efectoare. IL-12 induce sinteza IFNg de către limfocitele T și ]ChGK. IFNu asigură diferențierea Th1, care încep să secrete citokine (IL-2, IFNu, IL-3, TNFa, limfotoxinele), care reglează dezvoltarea reacțiilor la agenții patogeni intracelulari (hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) și Tipuri variate citotoxicitate celulară).

IL-4 asigură diferențierea Th0 în Th2. Th2 activat produce citokine (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 etc.), care determină proliferarea limfocitelor B, diferențierea ulterioară a acestora în celule plasmatice și dezvoltarea răspunsurilor anticorpilor, în principal la extracelular. agenți patogeni.

IFNg reglează negativ funcția celulelor Th2 și, invers, IL-4, IL-10, secretate de Th2, inhibă funcția Th1. Mecanismul molecular al acestei reglementări este asociat cu factorii de transcripție. Expresia T-bet și STAT4, determinată de IFNy, direcționează diferențierea celulelor T de-a lungul căii Th1 și suprimă dezvoltarea Th2. IL-4 induce expresia GATA-3 și STAT6, care, în consecință, asigură conversia Th0 naive în celule Th2.

În ultimii ani, a fost descrisă o subpopulație distinctă de celule T helper (Th17) producătoare de IL-17. Membrii familiei IL-17 pot fi exprimați prin celule de memorie activate (CD4CD45RO), celule y5T, celule NKT, neutrofile, monocite sub influența IL-23, IL-6, TGFp produse de macrofage și celule dendritice. Principalul factor de diferențiere la om este ROR-C, la șoareci este ROR-gl. S-a demonstrat rolul cardinal al IL-17 în dezvoltarea inflamației cronice și a patologiei autoimune.

În plus, limfocitele T din timus se pot diferenția în celule reglatoare naturale (Treg) care exprimă markerii de suprafață CD4+ CD25+ și factorul de transcripție FOXP3. Aceste celule sunt capabile să suprime răspunsul imun mediat de celulele Th1 și Th2 prin contact direct intercelular și sinteza TGFβ și IL-10.

Celulele T-citotoxice (CD8+), ucigași naturali - producători slabi de citokine, cum ar fi interferonii, TNF-a și limfotoxinele.

Activarea excesivă a uneia dintre subpopulațiile Th poate determina dezvoltarea uneia dintre variantele răspunsului imun. Dezechilibrul cronic al activării Th poate duce la formarea stărilor imunopatologice asociate cu manifestări de alergii, patologie autoimună, procese inflamatorii cronice etc.

II. În sistemul imunitar înnăscut, principalii producători de citokine sunt celulele mieloide. Folosind receptori Toll-like (TLR), ei recunosc structuri moleculare similare ale diverșilor agenți patogeni, așa-numitele modele moleculare asociate patogenului (PAMP), de exemplu, repetări CpG etc. Ca rezultat al acestei interacțiuni cu TLR, o transducție a semnalului intracelular. se lansează cascada, ducând la exprimarea genelor a două grupe principale de citokine: proinflamatorii și IFN de tip 1. Aceste citokine sunt în principal (IL-1, -6, -8, -12 , TNFa, GM-CSF, IFN). , chemokine etc.) induc dezvoltarea inflamației și sunt implicate în protejarea organismului de infecțiile bacteriene și virale.

III. Celulele care nu fac parte din sistemul imunitar (celule ale țesutului conjunctiv, epiteliu, endoteliu) secretă constitutiv factori de creștere autocrini (GGF, EGF, TGFr etc.). și citokine care susțin proliferarea celulelor hematopoietice.

Expresia excesivă a citokinelor este nesigură pentru organism și poate duce la dezvoltarea unei reacții inflamatorii excesive, a unui răspuns în fază acută. Diferiți inhibitori sunt implicați în reglarea producției de citokine proinflamatorii. Astfel, au fost descrise o serie de substanțe care leagă nespecific citokina IL-1 și previn manifestarea acțiunii sale biologice (a2-macroglobulina, C3-componenta complementului, uromodulină). Inhibitorii specifici ai IL-1 pot fi receptori solubili, anticorpi și antagonistul receptorului IL-1 (IL-1RA). Odată cu dezvoltarea inflamației, există o creștere a expresiei genei IL-1RA. Dar chiar și în mod normal, acest antagonist este prezent în sânge la o concentrație mare (până la 1 ng / ml sau mai mult), blocând acțiunea IL-1 endogenă.

celule țintă

Acțiunea citokinelor asupra celulelor țintă este mediată prin receptori specifici care leagă citokinele cu afinitate foarte mare, iar citokinele individuale pot folosi subunități de receptor comune. Fiecare citokină se leagă de receptorul său specific.

Receptorii de citokine sunt proteine ​​transmembranare și sunt împărțiți în 5 tipuri principale. Cel mai comun este așa-numitul tip de receptori hematopoietici, care au două domenii extracelulare, dintre care unul conține o secvență comună de resturi de aminoacizi a două repetă de triptofan și serină separate de orice aminoacid (motiv WSXWS). Al doilea tip de receptor poate avea două domenii extracelulare cu un număr mare de cisteine ​​conservate. Aceștia sunt receptorii familiei IL-10 și IFN. Al treilea tip este reprezentat de receptorii de citokine aparținând grupului TNF. Al patrulea tip de receptor de citokine aparține superfamiliei receptorilor de imunoglobuline, care au domenii extracelulare similare ca structură cu cele ale moleculelor de imunoglobuline. Al cincilea tip de receptori care leagă moleculele din familia chemokinelor este reprezentat de proteinele transmembranare care traversează membrana celulara in 7 locuri. Receptorii de citokine pot exista într-o formă solubilă, păstrând capacitatea de a lega liganzii.

Citokinele sunt capabile să influențeze proliferarea, diferențierea, activitatea funcțională și apoptoza celulelor țintă. Manifestarea activității biologice a citokinelor în celulele țintă depinde de participarea diferitelor sisteme intracelulare la transmiterea semnalului de la receptor, care este asociată cu caracteristicile celulelor țintă. Semnalul pentru apoptoză este realizat, printre altele, cu ajutorul unei regiuni specifice din familia receptorilor TNF, așa-numitul domeniu „moarte”. Semnalele diferențiale și de activare sunt transmise prin proteine ​​Jak-STAT intracelulare, traductoare de semnal și activatori de transcripție. Proteinele G sunt implicate în transducția semnalului de la chemokine, ceea ce duce la creșterea migrației și aderenței celulare.

Ultima componentă, citokinele și antagoniştii lor, au fost descrise mai sus.

Activarea celulelor zonei de inflamație se manifestă prin faptul că celulele încep să sintetizeze și să secrete multe citokine care afectează celulele din apropiere și celulele organelor îndepărtate. Printre toate aceste citokine, se numără cele care promovează (proinflamatorii) și cele care împiedică dezvoltarea procesului inflamator (antiinflamatorii). Citokinele provoacă efecte similare manifestărilor bolilor infecțioase acute și cronice.

Citokine proinflamatorii

90% din limfocite (un fel de leucocite), 60% din macrofagele tisulare (celule capabile să capteze și să digere bacterii) sunt capabile să secrete citokine proinflamatorii. Agenții infecțioși și citokinele în sine (sau alți factori inflamatori) sunt stimulatori ai producției de citokine.

Eliberarea locală de citokine proinflamatorii determină formarea unui focar inflamator. Cu ajutorul unor receptori specifici, citokinele proinflamatorii leagă și implică alte tipuri de celule în proces: piele, țesut conjunctiv, peretele interior al vaselor de sânge, celulele epiteliale. Toate aceste celule încep, de asemenea, să producă citokine proinflamatorii.

Cele mai importante citokine proinflamatorii sunt IL-1 (interleukina-1) și TNF-alfa (factor de necroză tumorală-alfa). Ele provoacă formarea de focare de adeziune (lipire) pe învelișul interior al peretelui vasului: mai întâi, leucocitele aderă la endoteliu și apoi pătrund în peretele vascular.

Aceste citokine proinflamatorii stimulează sinteza și eliberarea altor citokine proinflamatorii (IL-8 și altele) de către leucocite și celulele endoteliale și activează astfel celulele pentru a produce mediatori inflamatori (leucotriene, histamina, prostaglandine, oxid nitric și altele).

Când o infecție intră în organism, producerea și eliberarea de IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alfa începe la locul introducerii microorganismului (în celulele membranei mucoase, pielii, limfei regionale). noduri) - adică citokinele activează reacții locale de apărare.

Atât TNF-alfa cât și IL-1, pe lângă acțiunea locală, au și un efect sistemic: activează sistemul imunitar, endocrin, nervos și hematopoietic. Citokinele proinflamatorii pot provoca aproximativ 50 de efecte biologice diferite. Aproape toate țesuturile și organele pot fi ținta lor.

De exemplu, anemia în bolile infecțioase acute și cronice este rezultatul expunerii în organism a citokinelor proinflamatorii (interleukina-1, interferon-beta, interferon-gamma, TNF, neopterina). Ele inhibă creșterea germenului eritroid, eliberarea de fier din celulele macrofage și inhibă producția de eritropoietină în rinichi. Citokinele acționează foarte eficient și rapid.

Citokine antiinflamatorii

Controlul asupra acțiunii citokinelor proinflamatorii este realizat de citokinele antiinflamatorii, care includ IL-4, IL-13, IL-10, TGF-beta. Ele pot nu numai suprima sinteza citokinelor proinflamatorii, dar pot promova și sinteza antagoniștilor receptorilor de interleukine (RAIL sau RAIL).

Relația dintre citokinele antiinflamatorii și proinflamatorii este punct importantîn reglarea declanșării și dezvoltării procesului inflamator. Atât cursul bolii, cât și rezultatul acesteia depind de acest echilibru. Citokinele stimulează producția de factori de coagulare a sângelui în celulele endoteliale vasculare, producția de enzime condrolitice și contribuie la formarea țesutului cicatricial.

Citokinele și răspunsul imun

Toate celulele sistemului imunitar au anumite funcții distincte. Interacțiunea lor coordonată este realizată de citokine - regulatori ai răspunsurilor imune. Ei sunt cei care asigură schimbul de informații între celulele sistemului imunitar și coordonarea acțiunilor lor.

Setul și cantitatea de citokine este o matrice de semnale (deseori în schimbare) care acționează asupra receptorilor celulari. Natura complexă a acestor semnale se explică prin faptul că fiecare citokină poate inhiba sau activa mai multe procese (inclusiv sinteza citokinelor proprii sau a altor citokine), formarea de receptori pe suprafața celulei.

Citokinele asigură interrelația în cadrul sistemului imunitar între imunitatea specifică și reacția de protecție nespecifică a organismului, între imunitatea umorală și cea celulară. Sunt citokinele care comunică între fagocite (care asigură imunitate celulară) și limfocite (celule ale imunității umorale), precum și între limfocite cu diferite funcții.

Prin intermediul citokinelor, T-helpers (limfocitele care „recunosc” proteinele străine ale microorganismelor) transmit o comandă către T-killers (celule care distrug proteinele străine). În mod similar, cu ajutorul citokinelor, supresorii T (un tip de limfocite) controlează funcția T-killers și le transmit informații pentru a opri distrugerea celulelor.

Dacă o astfel de conexiune este întreruptă, atunci moartea celulelor (deja proprie pentru corp, și nu a celor străine) va continua. Așa se dezvoltă bolile autoimune: sinteza IL-12 nu este controlată, răspunsul imun mediat de celule va fi excesiv de activ.

Cursul și rezultatul unei boli infecțioase depind de capacitatea agentului său patogen (sau a componentelor sale) de a induce sinteza citokinei IL-12. De exemplu, specia de ciupercă Candida albicans poate induce sinteza IL-12, care contribuie la dezvoltarea unei apărări celulare eficiente împotriva acestui agent patogen. Leishmania inhibă sinteza IL-12 - se dezvoltă infecție cronică. HIV suprimă sinteza IL-12, iar acest lucru duce la defecte ale imunității celulare în SIDA.

Citokinele reglează, de asemenea, răspunsul imun specific al organismului la introducerea agentului patogen. Dacă reacțiile locale de apărare sunt ineficiente, atunci citokinele acționează la nivel sistemic, adică afectează toate sistemele și organele care sunt implicate în menținerea homeostaziei.

Când acţionează asupra sistemului nervos central, întregul complex de reacţii comportamentale se modifică, sinteza majorităţii hormonilor, sinteza proteinelor şi compoziţia plasmei se modifică. Dar toate schimbările care apar nu sunt întâmplătoare: fie sunt necesare pentru a crește reacțiile de protecție, fie ajută la comutarea energiei organismului pentru a combate efectele patogene.

Citokinele sunt cele care, prin comunicarea între sistemele endocrin, nervos, hematopoietic și imunitar, implică toate aceste sisteme în formarea unei reacții de protecție complexe a organismului la introducerea unui agent patogen.

Macrofagul înghiți bacteriile și eliberează citokine (model 3D) - video

Analiza polimorfismului genelor citokinelor

Analiza polimorfismului genei citokinelor este un studiu genetic la nivel molecular. Astfel de studii oferă o gamă largă de informații care fac posibilă identificarea prezenței genelor polimorfe (variante proinflamatorii) la persoana examinată, prezice predispoziția la diferite boli, dezvoltă un program de prevenire a unor astfel de boli pentru această persoană anume, etc.

Spre deosebire de mutațiile unice (sporadice), genele polimorfe se găsesc la aproximativ 10% din populație. Purtătorii unor astfel de gene polimorfe au o activitate crescută a sistemului imunitar în timpul intervențiilor chirurgicale, boli infecțioase și efecte mecanice asupra țesuturilor. În imunograma unor astfel de indivizi, este adesea detectată o concentrație mare de celule citotoxice (celule ucigașe). Astfel de pacienți dezvoltă adesea complicații septice, purulente ale bolilor.

Dar, în unele situații, o astfel de activitate crescută a sistemului imunitar poate interfera: de exemplu, cu fertilizarea in vitro și replantarea embrionilor. Iar combinația de gene proinflamatorii ale interleukinei-1 sau IL-1 (IL-1), antagonistului receptorului de interleukină-1 (RAIL-1), factorul de necroza tumorală-alfa (TNF-alfa) este un factor predispozant pentru avort spontan în timpul sarcina. Dacă examinarea relevă prezența genelor de citokine proinflamatorii, atunci este necesară o pregătire specială pentru sarcină sau FIV (fertilizare in vitro).

Analiza profilului de citokine include detectarea a 4 variante de gene polimorfe:

• 
  interleukina 1-beta (IL-beta);
• 
  un antagonist al receptorului de interleukină-1 (ILRA-1);
• 
  interleukină-4 (IL-4);
• 
  factor de necrozare tumorală-alfa (TNF-alfa).

Pentru livrarea analizei nu necesită pregătire specială. Materialul pentru studiu este o răzuire din mucoasa bucală.

Studiile moderne au arătat că, în cazul avortului spontan obișnuit în corpul femeilor, se găsesc adesea factori genetici ai trombofiliei (o tendință la tromboză). Aceste gene pot duce nu numai la avort spontan, ci și la insuficiență placentară, întârzierea creșterii fetale și toxicoză tardivă.

În unele cazuri, polimorfismul genei trombofiliei la făt este mai pronunțat decât la mamă, deoarece fătul primește și gene de la tată. Mutațiile genei protrombinei duc la aproape sută la sută moartea intrauterină a fătului. Prin urmare, cazurile deosebit de dificile de avort spontan necesită examinare și un soț.

O examinare imunologică a soțului va ajuta nu numai la determinarea prognosticului sarcinii, ci și la identificarea factorilor de risc pentru sănătatea sa și a posibilității de a utiliza măsuri preventive. Dacă la mamă sunt identificați factori de risc, este recomandabil să se efectueze apoi o examinare a copilului - aceasta va ajuta la dezvoltarea unui program individual de prevenire a bolilor la copil.

În cazul infertilității, este recomandabil să identifici toți factorii cunoscuți în prezent care pot duce la aceasta. Un studiu genetic complet al polimorfismului genelor include 11 indicatori. Examenul poate ajuta la identificarea unei predispoziții la disfuncția placentară, hipertensiune arterială, preeclampsie. Un diagnostic precis al cauzelor infertilității va permite tratamentul necesar și va face posibilă menținerea sarcinii.

O hemostasiogramă extinsă poate oferi informații nu numai pentru practica obstetrică. Folosind studiul polimorfismului genelor, este posibil să se identifice factorii de predispoziție genetică pentru dezvoltarea aterosclerozei, bolilor coronariene, să prezică cursul acesteia și probabilitatea de a dezvolta infarct miocardic. Chiar și probabilitatea moarte subita poate fi calculat folosind cercetarea genetică.

De asemenea, a fost studiată influența polimorfismelor genelor asupra ratei de dezvoltare a fibrozei la pacienții cu hepatită cronică C, care poate fi folosită pentru a prezice evoluția și rezultatul hepatitei cronice.

Studiile genetice moleculare ale bolilor multifactoriale ajută nu numai la crearea unui prognostic individual de sănătate și a măsurilor preventive, ci și la dezvoltarea de noi metode terapeutice folosind medicamente anti-citokine și citokine.

Terapia cu citokine

Tratamentul bolilor tumorale

Terapia cu citokine poate fi utilizată în orice stadiu (chiar IV) al unei boli maligne, în prezența unei patologii concomitente severe (insuficiență hepato-renală sau cardiovasculară). Citokinele distrug selectiv doar celulele tumorale maligne și nu le afectează pe cele sănătoase. Terapia cu citokine poate fi utilizată ca metodă independentă de tratament sau ca parte a terapiei complexe.

Studiile imunologice la pacienții cu cancer au arătat că majoritatea bolilor maligne sunt însoțite de un răspuns imunologic afectat. Gradul de suprimare a acesteia depinde de dimensiunea tumorii și de tratament (radioterapie și chimioterapie). Au fost obținute date privind efectele biologice ale citokinelor (interleukina-2, interferonii, factorul de necroză tumorală și altele).

Terapia cu citokine a fost folosită în oncologie de câteva decenii. Dar mai devreme, interleukina-2 (IL-2) și interferonul-alfa (IFN-alfa) au fost utilizate în principal - eficiente doar pentru melanomul de piele și cancerul de rinichi. În ultimii ani s-au creat noi medicamente, s-au extins indicațiile pentru utilizarea lor eficientă.

Unul dintre preparatele de citokine - factorul de necroză tumorală (TNF-alfa) - acţionează prin intermediul receptorilor localizaţi pe celula malignă. Această citokină este produsă în corpul uman de monocite și macrofage. Când interacționează cu receptorii unei celule maligne, citokina începe programul de moarte a acestei celule.

TNF-alfa a început să fie utilizat în practica oncologică în SUA și Europa încă din anii 1980. Este încă în uz astăzi. Dar toxicitatea ridicată a medicamentului limitează utilizarea acestuia numai în cazurile în care este posibilă izolarea unui organ cu un proces tumoral din fluxul sanguin general (rinichi, membre). Medicamentul în acest caz circulă cu ajutorul unui aparat inimă-plămân numai în organul afectat și nu intră în circulația generală.

În Rusia, Refnot (TNF-T) a fost creat în 1990 ca urmare a fuziunii genelor timozin-alfa și factorului de necroză tumorală. Este de 100 de ori mai puțin toxic decât TNF, a trecut studiile clinice și din 2009 a fost aprobat pentru utilizare în tratamentul diferitelor tipuri și localizări ale tumorilor maligne.

Având în vedere scăderea toxicității medicamentului, acesta poate fi administrat intramuscular sau subcutanat. Medicamentul are efect atât asupra focarului primar al tumorii, cât și asupra metastazelor (inclusiv asupra celor la distanță), spre deosebire de TNF-alfa, care ar putea avea un efect numai asupra focalizării primare.

Un alt medicament promițător pentru citokine este interferon-gamma (IFN-gamma). Pe baza sa, în 1990, în Rusia a fost creat medicamentul Ingaron. Are efect direct asupra celulelor tumorale sau declanșează programul de apoptoză (celula însăși își programează și își desfășoară moartea), crește eficiența celulelor imune.

Medicamentul a trecut, de asemenea, studii clinice și a fost aprobat pentru utilizare în tratamentul tumorilor maligne din 2005. Medicamentul activează acei receptori de pe celula malignă, cu care Refnot interacționează apoi. Prin urmare, cel mai adesea citokinoterapia cu Refnot este combinată cu utilizarea Ingaron.

Calea de administrare a acestor medicamente (intramusculară sau subcutanată) permite tratamentul în regim ambulatoriu. Citokinoterapia este contraindicată numai în timpul sarcinii și bolilor autoimune. Pe lângă un efect direct asupra unei celule maligne, Ingaron și Refnot au un efect indirect - își activează propriile celule ale sistemului imunitar (limfocite T și fagocite), cresc imunitatea generală.

Din păcate, eficacitatea terapiei cu citokine este de numai 30-60%, în funcție de stadiul și localizarea tumorii, tipul de neoplasm malign, prevalența procesului și starea generală a pacientului. Cu cât stadiul bolii este mai înalt, cu atât efectul tratamentului este mai puțin pronunțat.

Dar chiar și în prezența metastazelor multiple și la distanță și a imposibilității chimioterapiei (datorită severității stării generale a pacientului), se observă rezultate pozitive sub forma unei îmbunătățiri a bunăstării generale și a unei suspendări a dezvoltarea bolii.

Principalele direcții de acțiune ale medicamentelor moderne-citokine:

• 
  impact direct asupra celulelor tumorii în sine și a metastazelor;
• 
  sporirea efectului antitumoral al chimioterapiei;
• 
  prevenirea metastazelor și recidivelor tumorale;
• 
  reducerea reacțiilor adverse ale chimioterapiei prin inhibarea hematopoiezei și imunosupresia;
• 
  tratamentul și prevenirea complicațiilor infecțioase în timpul tratamentului.

Rezultate posibile ale utilizării terapiei cu citokine:

• 
  dispariția completă a tumorii sau scăderea dimensiunii acesteia (datorită declanșării apoptozei - moartea programată a celulelor tumorale);
• 
  stabilizarea procesului sau regresia parțială a tumorii (când ciclul celular este oprit în celulele tumorale);
• 
  lipsa efectului - creșterea și metastaza tumorii continuă (cu insensibilitatea celulelor tumorale la medicament din cauza mutațiilor).

Din cele de mai sus, se poate observa că rezultatul clinic al utilizării terapiei cu citokine depinde de caracteristicile celulelor tumorale la pacientul însuși. Pentru a evalua eficacitatea utilizării citokinelor, se efectuează 1-2 cursuri de tratament și se evaluează dinamica procesului folosind diferite metode de examinare instrumentală.

Posibilitatea utilizării terapiei cu citokine nu înseamnă renunțarea la alte metode de tratament (chirurgie, chimioterapie sau radioterapie). Fiecare dintre ele are propriile sale avantaje de a influența tumora. Toate tratamentele indicate și disponibile trebuie utilizate în fiecare caz în parte.

Citokinele facilitează foarte mult tolerabilitatea radiațiilor și chimioterapiei, previn apariția neutropeniei (o scădere a numărului de leucocite) și dezvoltarea infecțiilor în timpul chimioradioterapiei. În plus, Refnot crește eficacitatea majorității medicamentelor pentru chimioterapie. Utilizarea acestuia în combinație cu Ingaron cu o săptămână înainte de a începe chimioterapia și continuarea utilizării citokinei după un curs de chimioterapie va proteja împotriva infecțiilor sau le va vindeca fără antibiotice.

Schema terapiei cu citokine este atribuită fiecărui pacient în mod individual. Ambele medicamente practic nu prezintă toxicitate (spre deosebire de medicamentele pentru chimioterapie), nu au reacții secundare și sunt bine tolerate de către pacienți, nu au un efect inhibitor asupra hematopoiezei și cresc imunitatea antitumorală specifică.

Tratamentul schizofreniei

Studiile au stabilit că citokinele sunt implicate în reacțiile psihoneuroimune și asigură funcționarea conjugată a sistemului nervos și imunitar. Echilibrul citokinelor reglează procesul de regenerare a neuronilor defecte sau deteriorați. Aceasta este baza pentru utilizarea de noi metode de tratare a schizofreniei - terapia cu citokine: utilizarea medicamentelor imunotrope care conțin citokine.

O modalitate este utilizarea anticorpilor anti-TNF-alfa și anti-IFN-gamma (anticorpi anti-factor de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma). Medicamentul se administrează intramuscular timp de 5 zile, 2 r. într-o zi.

Există, de asemenea, o tehnică de utilizare a unei soluții compozite de citokine. Se administrează sub formă de inhalații cu ajutorul unui nebulizator, 10 ml la 1 injecție. În funcție de starea pacientului, medicamentul se administrează la fiecare 8 ore în primele 3-5 zile, apoi timp de 5-10 zile - 1-2 ruble / zi și apoi scăderea dozei la 1 r. în 3 zile pentru o lungă perioadă de timp (până la 3 luni) cu eliminarea completă a medicamentelor psihotrope.

Utilizarea intranazală a unei soluții de citokine (conținând IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alfa, eritropoietină) îmbunătățește eficacitatea tratamentului pacienților cu schizofrenie (inclusiv la primul atac). a bolii), remisie mai lungă și mai stabilă. Aceste metode sunt utilizate în clinicile din Israel și Rusia.

Mai multe despre schizofrenie