La description:

Maladies mitochondriales - un groupe de maladies héréditaires associées à des défauts de fonctionnement des mitochondries, entraînant des troubles fonctions énergétiques dans les cellules eucaryotes, en particulier chez l'homme.
Les maladies mitochondriales sont causées par des défauts génétiques, structurels et biochimiques des mitochondries, entraînant une altération de la respiration des tissus. Ils ne sont transmis que par la lignée féminine aux enfants des deux sexes, car les spermatozoïdes transfèrent la moitié du génome nucléaire au zygote et l'ovule fournit à la fois la seconde moitié du génome et les mitochondries. Les troubles pathologiques du métabolisme énergétique cellulaire peuvent se manifester par des défauts de divers maillons du cycle de Krebs, de la chaîne respiratoire, des processus de bêta-oxydation, etc.

Toutes les enzymes et autres régulateurs nécessaires au fonctionnement efficace des mitochondries ne sont pas codés par l'ADN mitochondrial. La plupart des fonctions mitochondriales sont contrôlées par le nucléaire.

Il existe deux groupes de maladies mitochondriales :

Syndromes héréditaires prononcés causés par des mutations dans les gènes responsables des protéines mitochondriales (syndrome de Bart, syndrome de Kearns-Sayre, syndrome de Pearson, syndrome MELAS, syndrome MERRF et autres).

Maladies mitochondriales secondaires, y compris une violation du métabolisme énergétique cellulaire en tant que lien important dans la formation de la pathogenèse (maladies du tissu conjonctif, glycogénose, insuffisance hépatique, pancytopénie, ainsi que diabète, etc.).

Causes des maladies mitochondriales :

Les dommages mitochondriaux sont principalement dus à l'exposition aux espèces réactives de l'oxygène (ROS). On pense actuellement que la plupart des ROS sont formés par les complexes I et III, probablement en raison de la libération d'électrons sous l'influence de NAD-H et FAD-H dans le CPE. Les mitochondries utilisent environ 85 % de l'oxygène consommé par la cellule dans le processus de formation de l'ATP. Au cours du processus normal de   OF, de 0,4 % à 4,0 % de tout l'oxygène consommé est converti dans les mitochondries en radicaux superoxydes (O2-). Le superoxyde est transformé en peroxyde d'hydrogène (H2O2) à l'aide d'enzymes de détoxification - manganèse superoxyde dismutase (Mn-SOD) ou zinc/cuivre superoxyde dismutase (Cu/Zn SOD) - puis en eau à l'aide de glutathion peroxydase (GP) ou de redoxine peroxydée III (PR III). Cependant, si ces enzymes ne sont pas capables de convertir assez rapidement les ROS, tels que le radical superoxyde, en eau, des dommages oxydatifs se produisent et s'accumulent dans les mitochondries.Le glutathion dans le PR est l'un des principaux antioxydants du corps. Le glutathion est un tripeptide contenant de la glutamine, de la glycine et de la cystéine. HP a besoin de sélénium comme cofacteur.

Il a été montré que le superoxyde in vitro endommage le cluster fer-soufre situé dans le centre actif de l'aconitase, le ferent du cycle TCC. De ce fait, le fer réagit avec H2O2 pour former des radicaux hydroxyle via la réaction de Fenton. De plus, l'oxyde nitrique (NO) se forme dans les mitochondries à l'aide de l'oxyde nitrique synthase mitochondrial (MtCOA) et diffuse également librement dans les mitochondries à partir du cytosol. NO réagit avec O2 pour former un autre radical, le peroxynitrite (ONOO-). Ensemble, ces deux radicaux et d'autres radicaux peuvent causer des dommages importants aux mitochondries et à d'autres composants cellulaires.

Dans les mitochondries, les éléments particulièrement sensibles aux attaques des radicaux libres sont les lipides, les protéines, les enzymes redox et l'ADNmt. Les dommages directs aux protéines mitochondriales réduisent leur affinité pour les substrats ou les coenzymes et altèrent ainsi leur fonction. Le problème est aggravé par le fait que si des dommages mitochondriaux se produisent, la fonction mitochondriale peut être compromise par les demandes accrues de la cellule pour les processus de réparation énergétique. Le dysfonctionnement mitochondrial peut conduire à un processus en chaîne dans lequel les dommages mitochondriaux provoquent des dommages supplémentaires.

Le complexe I est particulièrement sensible aux effets de l'oxyde nitrique (NO). Les animaux traités avec des antagonistes naturels et synthétiques du complexe I subissent généralement une mort neuronale. Le dysfonctionnement du complexe I a été associé à la neuropathie optique héréditaire de Leber, à la maladie de Parkinson et à d'autres affections neurodégénératives.
induit la formation de superoxyde dans les mitochondries par les cellules endothéliales, qui est un médiateur important des complications diabétiques telles que les maladies cardiovasculaires. La formation de superoxyde dans l'endothélium contribue également au développement de l'hypertension, du vieillissement, des lésions d'ischémie-reperfusion et.

Des médiateurs inflammatoires tels que le facteur tumoral α (TNFα) in vitro ont été associés à un dysfonctionnement mitochondrial et à une production accrue de KGF. Dans le modèle d'insuffisance cardiaque congestive, l'ajout de TNFα à la culture de cardiomyocytes a augmenté la formation de ROS et l'hypertrophie des myocytes. Le TNFα provoque un dysfonctionnement mitochondrial en restaurant l'activité du complexe III dans le CPE, augmentant la formation de dommages aux ROS et à l'ADNmt.

Une carence ou un excès de nutriments peut également entraîner un dysfonctionnement mitochondrial. Les vitamines, les minéraux et d'autres métabolites fonctionnent comme des cofacteurs essentiels pour la synthèse et la fonction des enzymes mitochondriales et d'autres constituants qui soutiennent la fonction mitochondriale, et une alimentation déficiente en micronutriments peut accélérer le vieillissement mitochondrial et favoriser la neurodégénérescence. Par exemple, les enzymes impliquées dans la chaîne de synthèse de l'hème nécessitent des quantités suffisantes de pyridoxine, de fer, de cuivre, de zinc et de riboflavine. Le manque de nutriments nécessaires à l'un des composants du cycle TCC ou CPE peut entraîner une augmentation de la production de radicaux libres et des dommages à l'ADNmt.

Il est bien connu que les carences nutritionnelles sont une cause répandue de la pathogenèse de nombreuses maladies et constituent un problème majeur de santé publique.La carence en fer est un médiateur majeur du développement marchandises générales maladies affectant environ 2 milliards de personnes, principalement des femmes et des enfants. C'est le type de carence nutritionnelle le plus courant. Un faible statut en fer réduit l'activité mitochondriale en arrêtant le complexe IV et en augmentant le stress oxydatif. Les mécanismes sous-jacents à l'influence d'une carence en nutriments (et dans certains cas d'un excès, comme une surcharge en fer) sur l'apparition, le développement et la progression de maladies résultant d'une altération des fonctions mitochondriales ont déjà été étudiés.

Hérédité des maladies mitochondriales :

Les mitochondries sont héritées différemment des gènes nucléaires. Les gènes nucléaires dans chaque cellule somatique sont généralement représentés par deux allèles (à l'exception de la plupart des gènes liés au sexe dans le sexe hétérogamétique). Un allèle est hérité du père, l'autre de la mère. Cependant, les mitochondries contiennent leur propre ADN, et chaque mitochondrie humaine contient généralement de 5 à 10 copies de la molécule d'ADN circulaire (voir Hétéroplasmie), et toutes les mitochondries sont héritées de la mère. Lorsqu'une mitochondrie se divise, des copies de l'ADN sont distribuées au hasard parmi ses descendants. Si une seule des molécules d'ADN d'origine contient une mutation, en raison d'une distribution aléatoire, ces molécules mutantes peuvent s'accumuler dans certaines mitochondries. La maladie mitochondriale commence à se manifester au moment où un nombre notable de mitochondries dans de nombreuses cellules d'un tissu donné acquièrent des copies mutantes d'ADN (seuil d'expression).

Les mutations dans l'ADN mitochondrial se produisent, pour diverses raisons, beaucoup plus souvent que dans le nucléaire. Cela signifie que les maladies mitochondriales se manifestent assez souvent en raison de nouvelles mutations spontanées émergentes. Parfois, le taux de mutation est augmenté en raison de mutations dans les gènes nucléaires codant pour les enzymes qui contrôlent la réplication de l'ADN mitochondrial.

Symptômes des maladies mitochondriales :

Les effets des maladies mitochondriales sont très divers. En raison de la répartition différente des mitochondries défectueuses dans différents organes, une mutation peut entraîner une maladie du foie chez une personne et une maladie du cerveau chez une autre. L'ampleur de la manifestation du défaut peut être grande ou petite, et elle peut varier considérablement, augmentant lentement avec le temps. Certains petits défauts n'entraînent que l'incapacité du patient à supporter une activité physique adaptée à son âge, et ne s'accompagnent pas de manifestations douloureuses graves. D'autres défauts peuvent être plus dangereux, entraînant une pathologie grave.

En général, les maladies mitochondriales sont plus prononcées lorsque les mitochondries défectueuses sont localisées dans les muscles, le cerveau et les tissus nerveux, car ces organes nécessitent le plus d'énergie pour remplir leurs fonctions respectives.

Malgré le fait que l'évolution des maladies mitochondriales varie considérablement d'un patient à l'autre, plusieurs classes principales de ces maladies ont été distinguées en fonction des symptômes communs et des mutations spécifiques qui causent la maladie.

En plus des mitochondries relativement courantes, il existe :

7. Neurogastro-intestinal mitochondrial : pseudo-obstruction gastro-intestinale et cachexie, neuropathie, encéphalopathie avec modifications de la substance blanche du cerveau.

Traitement des maladies mitochondriales :

Pour le traitement nommer:

À l'heure actuelle, le traitement des maladies mitochondriales est en cours de développement, mais la prophylaxie symptomatique avec des vitamines est une méthode thérapeutique courante. En particulier, dans le traitement du syndrome MELAS chez un certain nombre de patients, la coenzyme Q, qui est utilisée comme cytoprotecteur et antioxydant dans les cardiomyopathies, et la riboflavine et le nicotinamide se sont avérées efficaces. Les pyruvates sont également utilisés comme l'une des méthodes.

Actuellement, des travaux expérimentaux sont en cours pour étudier la possibilité d'une fécondation in vitro à l'aide d'un ovule chimérique, dont le noyau a été obtenu à partir de l'ovule d'un patient atteint d'une maladie mitochondriale, et le cytoplasme d'un autre ovule d'une femme avec des mitochondries fonctionnant normalement ( remplacement du noyau).

Le phénomène d'hétéroplasmie détermine l'existence dans une cellule de mitochondries normales et de mitochondries à fonction altérée. En raison de la première, la cellule peut fonctionner pendant un certain temps. Si la production d'énergie y tombe en dessous d'un certain seuil, il se produit alors une prolifération compensatoire de toutes les mitochondries, y compris celles qui sont défectueuses. Dans la pire position se trouvent les cellules qui consomment beaucoup d'énergie : les neurones, les fibres musculaires, les cardiomyocytes.

En raison d'une fuite dans la chaîne respiratoire, les mitochondries produisent constamment des radicaux libres à raison de 1 à 2 % de l'oxygène absorbé. La quantité de production de radicaux dépend du potentiel membranaire mitochondrial, dont les modifications sont affectées par l'état des canaux potassiques mitochondriaux dépendants de l'ATP. L'ouverture de ces canaux entraîne une augmentation de la formation de radicaux libres, des dommages aux autres protéines membranaires mitochondriales et à l'ADNmt. L'ADN mitochondrial n'est pas protégé par les histones et est bien accessible aux radicaux, ce qui se manifeste par une modification du niveau d'hétéroplasmie. Il est généralement admis que la présence de 10% de mitochondries avec un ADN altéré n'affecte pas le phénotype.

4. CLASSIFICATION ET CARACTERISTIQUES GENERALES

MALADIES MITOCHONDRIALES

Il n'existe actuellement aucune classification étiologique unifiée par le ministère de la santé existe en raison de l'incertitude de la contribution des mutations du génome nucléaire à leur étiologie et leur pathogenèse. Les classifications existantes reposent sur 2 principes: localisation du gène mutant dans l'ADNmt ou l'ADN nucléaire et participation de la protéine mutante dans les réactions de phosphorylation oxydative.

Classification étiologique (by, 2006) comprend les maladies mitochondriales associées à des défauts :

· ADNmt;

· ADN nucléaire;

· interactions intergénomiques.

Classification pathogénétique (by, 2000) subdivise les maladies mitochondriales en maladies médiées violation:

· cycle de la carnitine ;

· oxydation des acides gras;

· métabolisme du pyruvate;

Le cycle de Krebs

· travail de la chaîne respiratoire;

· conjugaison d'oxydation et de phosphorylation.

Dans la pratique clinique, des combinaisons de symptômes fréquents de MH sont combinées en syndromes.

Maladies mitochondriales - un groupe hétérogène de maladies caractérisées par des défauts génétiques et biochimiques structurels dans les mitochondries, une respiration tissulaire altérée. Selon leur origine, les MOH sont divisés en primaires (héréditaires) et secondaires.

Les mutations du génome mitochondrial et (ou) nucléaire sont les causes de l'HM héréditaire .

À ce jour, plus de 200 maladies sont connues pour être causées par des mutations de l'ADNmt.

Avec l'accumulation de données cliniques et diagnostiques dans différents pays il a été constaté que chez les enfants, environ une maladie métabolique héréditaire sur trois est associée aux mitochondries. Selon N. G. Danilenko (2007), la fréquence des maladies mitochondriales dans les populations varie de 1:5000 à 1:35000. L'incidence minimale de MH dans la population adulte du Royaume-Uni est estimée à (1–3): 10 000.

Les caractéristiques des signes cliniques de l'HM sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 - Caractéristiques cliniques des maladies mitochondriales (d'ici 2007)

La défaite de la plupart des systèmes et organes dans la SEP peut s'expliquer par le fait que de nombreux processus se produisant dans le corps dépendent de l'énergie. Dépendance énergétique relative des organes et des tissuspar ordre décroissant : SNC, les muscles squelettiques, myocarde, organe de la vision, reins, foie, moelle osseuse, système endocrinien.

Les neurones ont besoin d'une grande quantité d'ATP pour la synthèse des neurotransmetteurs, la régénération et le maintien du gradient nécessaireN / A+ et K+, conduction d'un influx nerveux. Les muscles squelettiques au repos consomment des quantités insignifiantes d'ATP, mais pendant l'exercice, ces besoins sont décuplés. Dans le myocarde, le travail mécanique nécessaire à la circulation sanguine est constamment effectué. Les reins utilisent l'ATP dans le processus de réabsorption des substances dans la formation de l'urine. Le foie synthétise du glycogène, des graisses, des protéines et d'autres composés.

5. DIAGNOSTIC DES MALADIES MITOCHONDRIALES

Les maladies mitochondriales sont difficiles à diagnostiquer. Ceci est déterminé par l'absence d'une relation stricte entre le site de mutation et le phénotype clinique. Cela signifie que la même mutation peut provoquer des symptômes différents et que différentes mutations peuvent former le même phénotype clinique.

Par conséquent, pour le diagnostic de la maladie mitochondriale, il est importantune approche intégrée basée sur l'analyse généalogique, clinique, biochimique, morphologique (histologique), génétique.

Analyse généalogique

Des antécédents familiaux de syndrome de mort subite du nourrisson, de cardiomyopathies, de démence, d'accident vasculaire cérébral précoce, de rétinopathie, de diabète, de retard de développement peuvent indiquer la nature mitochondriale de la maladie.

Manifestations cliniques des maladies mitochondriales

Syndrome myopathique: faiblesse et atrophie musculaires, diminution du tonus myotonique, douleurs musculaires, intolérance à l'effort (augmentation de la faiblesse musculaire, vomissements et maux de tête).

Central système nerveux et organes sensoriels : léthargie, coma, retard psychomoteur, démence, troubles de la conscience, ataxie, dystonie, épilepsie, convulsions myocloniques, "accident vasculaire cérébral métabolique", cécité d'origine centrale, rétinite pigmentaire, atrophie du nerf optique, nystagmus, cataracte, ophtalmoplégie, ptosis, troubles de l'acuité visuelle, hypoacousie, dysarthrie, troubles sensoriels, sécheresse de la muqueuse buccale, hypotension, diminution des réflexes tendineux profonds, épisodes de type accident vasculaire cérébral, hémianopsie.

Système nerveux périphérique: neuropathie axonale, altération de la fonction motrice du tractus gastro-intestinal.

Le système cardiovasculaire : cardiomyopathie (généralement hypertrophique), arythmie, troubles de la conduction.

Tube digestif: phénomènes dyspeptiques fréquents (vomissements, diarrhée), atrophie des villosités intestinales, insuffisance pancréatique exocrine.

Foie: insuffisance hépatique progressive (en particulier chez les nourrissons), hépatomégalie.

Reins: tubulopathie (par le type de syndrome de De Toni-Debre-Fanconi : phosphaturie, glucosurie, aminacidurie), néphrite, insuffisance rénale.

Système endocrinien: retard de croissance, troubles du développement sexuel, hypoglycémie, diabète et diabète insipide, hypothyroïdie, hypoparathyroïdie, insuffisance hypothalamo-hypophysaire, hyperaldostéronisme.

Système hématopoïétique : pancytopénie, anémie macrocytaire.

Principales manifestations biochimiques des maladies mitochondriales

Niveau supérieur:

· lactate et pyruvate dans le sang (liqueur);

· Acides 3-hydroxybutyrique et acétoacétique dans le sang ;

· ammoniac dans le sang;

acides aminés;

· acides gras avec différentes longueurs de chaîne;

myoglobine;

· produits de peroxydation lipidique;

· excrétion urinaire d'acides organiques.

Réduction:

· activité de certaines enzymes du métabolisme énergétique dans les mitochondries ;

· la teneur en carnitine totale dans le sang.

acidose lactiqueest un compagnon presque constant des maladies mitochondriales, mais il se manifeste également dans d'autres formes de pathologie. Par conséquent, il est plus efficace de mesurer le niveau de lactate dans le sang veineux après un exercice modéré sur un vélo ergomètre.

Principaux changements dans la structure du muscle squelettique dans le déficit mitochondrial

L'examen morphologique permet d'utiliser la microscopie optique et électronique en combinaison avec des méthodes histochimiques pour identifier les violations du nombre et de la structure des mitochondries, les signes de leur dysfonctionnement et une diminution de l'activité des enzymes mitochondriales.

Cmicroscopie optique utilisant divers types de colorations spéciales, notamment pour déterminer l'activité des enzymes mitochondriales, il révèle:

· le phénomène de fibres rouges « déchirées » (rugueuses) (RRF - fibres rouges "en lambeaux" ) en quantité supérieure à 5% (lorsqu'il est coloré selon Gomory, Altman, il ressemble à une rupture de fibre le long de la périphérie et est dû à l'accumulation de mitochondries génétiquement modifiées proliférantes sous le sarcolemme);

· signes histochimiques de déficience en enzyme mitochondriale (cycle de Krebs, chaîne respiratoire), notamment la citrate synthase, la succinate déshydrogénase et la cytochrome C oxydase ;

· accumulation sous-sarcolemmique de glycogène, de lipides, calcium(on pense que l'accumulation de gouttelettes de graisse dans divers tissus, y compris les fibres musculaires, résulte d'une violation de l'oxydation des acides gras dans les mitochondries) .

À électronique la microscopie détermine :

· prolifération des mitochondries;

· accumulations de mitochondries anormales sous le sarcolemme ;

· polymorphisme des mitochondries avec violation de la forme et de la taille, désorganisation des crêtes;

· la présence d'inclusions paracristallines dans les mitochondries ;

· la présence de complexes mitochondriaux-lipides.

Analyse génétique pour confirmer le diagnostic de maladie mitochondriale

La détection de tout type de mutation mitochondriale avec un rapport suffisamment élevé d'ADNmt anormal sur normal confirme le diagnostic d'une maladie ou d'un syndrome mitochondrial. L'absence de mutation mitochondriale suggère que le patient a une pathologie associée à une mutation de l'ADNn.

Il est connu que le niveau d'hétéroplasmie détermine en grande partie la manifestation phénotypique de la mutation. Par conséquent, lors de l'analyse moléculaire, il est nécessaire d'estimer la quantité d'ADNmt mutant. L'évaluation du niveau d'hétéroplasmie inclut la détection d'une mutation, mais les méthodes de détection d'une mutation ne tiennent pas toujours compte du niveau de son hétéroplasmie.

1. Méthode de clonage donne des résultats quantitatifs fiables (le plus chronophage et chronophage).

2. PCR fluorescente fournit des résultats plus précis avec moins de travail (ne permet pas de détecter de petites suppressions et insertions).

3. Chromatographie liquide haute performance dénaturante donne des résultats reproductibles pour tous les types de mutations (délétions, insertions, mutations ponctuelles) qui sont en état d'hétéroplasmie (l'évaluation du niveau d'hétéroplasmie est plus précise par rapport aux 2 précédentes).

4. Pcr en temps réel utilisé pour détecter etquantification des mutations de l'ADNmt. Utilisation : sondes hydrolysables (TaqMan), un colorant intercalantSYBR.

Les estimations les plus précises sont données par 3 méthodes :

· mini-séquençage ( Instantané - tir ) - détermination des substitutions, des délétions et des insertions d'un seul nucléotide avec des sondes courtes (15 à 30 nucléotides). Une section d'ADN qui porte une mutation, par exempleCJattribué et appliqué avec en utilisant la PCR. Cette section est une matrice. La sonde a une structure identique, une masse de 5485 Da, mais est plus courte que la matrice d'un nucléotide. Au mélange de sonde et de matrice sont ajoutés les nucléotides T et C. Si le nucléotide C est ajouté à la sonde, alors la matrice de type sauvage et sa masse seront de 5758 Da. Si le nucléotide T - la matrice était de type mutant avec une masse de 6102 Da. Ensuite, la masse des échantillons obtenus est déterminée à l'aide d'un spectromètre de masse.

· Pyroséquençage - combinaison de séquençage et de synthèse. La matrice est incubée dans un mélange de 4 enzymes, 4 désoxynucléotides triphosphates (dATP, réSTP, dGJP, réTTP) et 4 terminateurs de transcriptiondNTP. L'ajout d'un nucléotide complémentaire s'accompagne d'une réaction biochimique fluorescente.

· Biplex Envahisseur - permet de détecter 2 mutations à la fois.

Cependant, avec une précision comparableBiplexEnvahisseurs'est avéré être le plus facile à utiliser etInstantané- le plus cher.

Actuellement, la préférence est technologie des puces , qui permet d'analyser les principales mutations pathogènes de l'ADNmt dans de nombreux échantillons à la fois, tout en établissant le niveau d'hétéroplasmie de chaque mutation individuelle.

Algorithme de diagnostic des maladies mitochondriales (par , 2007)

1. Une suspicion clinique fondée sur des preuves de maladie mitochondriale est requise. Dans des cas typiques, il peut s'agir de l'identification d'un tableau clinique caractéristique d'une forme ou d'une autre d'encéphalomyopathie mitochondriale (MELAS, MERRF, etc.), cependant les variants « classiques » de ces phénotypes sont relativement rares.

L'identification des marqueurs de laboratoire généralement acceptés du dysfonctionnement mitochondrial, des lésions multisystémiques et multiviscérales (cela nécessite une recherche ciblée appropriée), ainsi que le type d'hérédité maternelle indiquent la nature mitochondriale de la maladie.

2. recherche sur l'ADNmt dans les lymphocytes(chez les patients avec des phénotypes clairs MELAS, MERRF, atrophie du nerf optique de Leber). Si la mutation souhaitée est identifiée, le diagnostic d'une maladie mitochondriale spécifique peut être considéré comme confirmé.

3. En l'absence de mutations détectables dans les lymphocytes, une biopsie du squelette muscles (habituellement quadriceps ou deltoïde), parce que le muscle squelettique est une source plus fiable d'ADNmt (l'absence de divisions cellulaires dans le muscle contribue à la "rétention" des mitochondries contenant l'ADNmt mutant). Les prélèvements de biopsie musculaire sont divisés en 3 parties : une pour l'examen microscopique (histologie, histochimie et microscopie électronique), la seconde pour l'analyse enzymologique et immunologique (étude des caractéristiques des composants chaîne respiratoire), le troisième - pour l'analyse génétique moléculaire.

4. En l'absence de mutations connues de l'ADNmt dans le tissu musculaire effectuer une analyse génétique moléculaire détaillée - séquençage de l'ensemble de la chaîne d'ADNmt (ou des gènes candidats de l'ADN nucléaire) afin d'identifier une nouvelle variante de mutation.

5. Identification d'un défaut biochimique spécifique dans l'un ou l'autre maillon de la chaîne respiratoire mitochondriale est une alternative à l'étude des muscles squelettiques.

6. TRAITEMENT DES MALADIES MITOCHONDRIALES

Actuellement, les maladies mitochondriales sont pratiquement incurables. Cependant, il est possible soit de retarder le développement de la maladie, soit d'éviter d'hériter de la mutation mitochondriale pathogène.

Principes de la thérapie des maladies mitochondriales

1. Traitement symptomatique:

Le régime est fait en fonction de la pathogenèse.

· Dans la pathologie du transport et de l'oxydation des acides gras, des repas fréquents et fractionnés avec une diminution de la teneur en calories des aliments sont recommandés.

· En cas de violation du métabolisme de l'acide pyruvique, un régime cétogène est utilisé pour compenser la carence en acétyl-Co-A.

· Avec une carence en enzymes TCA, une alimentation fréquente est utilisée.

· Avec une déficience de la chaîne respiratoire et une phosphorylation oxydative, la quantité de glucides est réduite.

Thérapie médicale.

· Médicaments qui activent le transfert d'électrons dans la chaîne respiratoire (coenzymeQ10 , vitamines K1 et K3, préparations acide succinique, cytochrome C).

· Cofacteurs des réactions enzymatiques du métabolisme énergétique (nicotinamide, riboflavine, carnitine, acide lipoïque et thiamine).

· Moyens qui réduisent le degré d'acidose lactique (dichloroacétate, diméphosphone).

· Antioxydants (ubiquinone, vitamine C et E).

Exclusion des médicaments qui inhibent le métabolisme énergétique (barbituriques, chloramphénicol).

Ventilation mécanique, anticonvulsivants, enzymes pancréatiques, transfusion de composants sanguins.

Les maladies mitochondriales sont un grand groupe hétérogène de maladies héréditaires et d'états pathologiques causés par des troubles de la structure et des fonctions des mitochondries et de la respiration des tissus. Selon des chercheurs étrangers, la fréquence de ces maladies chez les nouveau-nés est de 1:5000.

Code CIM-10

Troubles métaboliques, classe IV, E70-E90.

L'étude de la nature de ces conditions pathologiques a commencé en 1962, lorsqu'un groupe de chercheurs a décrit un patient de 30 ans souffrant d'hypermétabolisme non thyroïdien, de faiblesse musculaire et de haut niveauéchange principal. Il a été suggéré que ces changements sont associés à une violation des processus de phosphorylation oxydative dans les mitochondries du tissu musculaire. En 1988, d'autres scientifiques ont signalé pour la première fois la découverte d'une mutation de l'ADN mitochondrial (ADNmt) chez des patients atteints de myopathie et de neuropathie optique. 10 ans plus tard, des mutations dans les gènes nucléaires codant pour les complexes de la chaîne respiratoire chez les enfants ont été découvertes jeune âge. Ainsi, une nouvelle direction s'est formée dans la structure des maladies infantiles - pathologie mitochondriale, myopathies mitochondriales, encéphalomyopathies mitochondriales.

Les mitochondries sont des organites intracellulaires présents à plusieurs centaines d'exemplaires dans toutes les cellules (sauf les érythrocytes) et produisent de l'ATP. La longueur des mitochondries est de 1,5 µm, la largeur est de 0,5 µm. Leur renouvellement se produit de manière continue tout au long du cycle cellulaire. L'organite a 2 membranes - externe et interne. À partir de la membrane interne, des plis appelés crêtes s'étendent vers l'intérieur. Espace intérieur remplit la matrice - la principale substance homogène ou à grain fin de la cellule. Il contient une molécule d'ADN circulaire, de l'ARN spécifique, des granules de sels de calcium et de magnésium. Les enzymes impliquées dans la phosphorylation oxydative (complexe de cytochromes b, c, a et a3) et le transfert d'électrons sont fixées sur la membrane interne. Il s'agit d'une membrane de conversion d'énergie qui convertit l'énergie chimique d'oxydation du substrat en énergie qui s'accumule sous forme d'ATP, de créatine phosphate, etc. Les enzymes impliquées dans le transport et l'oxydation des acides gras sont concentrées sur la membrane externe. Les mitochondries sont capables d'auto-réplication.

La fonction principale des mitochondries est l'oxydation biologique aérobie (respiration tissulaire utilisant l'oxygène par la cellule) - un système d'utilisation de l'énergie des substances organiques avec sa libération progressive dans la cellule. Dans le processus de respiration tissulaire, il y a un transfert séquentiel d'ions hydrogène (protons) et d'électrons à travers divers composés (accepteurs et donneurs) vers l'oxygène.

Au cours du catabolisme des acides aminés, des glucides, des graisses, du glycérol, du dioxyde de carbone, de l'eau, de l'acétyl-coenzyme A, du pyruvate, de l'oxaloacétate, du cétoglutarate se forment, qui entrent ensuite dans le cycle de Krebs. Les ions hydrogène résultants sont acceptés par les nucléotides adénine - nucléotides adénine (NAD +) et flavine (FAD +). Les coenzymes réduites NADH et FADH sont oxydées dans la chaîne respiratoire, qui est représentée par 5 complexes respiratoires.

Dans le processus de transfert d'électrons, l'énergie s'accumule sous forme d'ATP, de phosphate de créatine et d'autres composés macroergiques.

La chaîne respiratoire est représentée par 5 complexes protéiques qui réalisent l'ensemble du processus complexe d'oxydation biologique (tableau 10-1) :

• 1er complexe - NADH-ubiquinone réductase (ce complexe est constitué de 25 polypeptides, dont la synthèse de 6 est codée par l'ADNmt);
• 2e complexe - succinate-ubiquinone oxydoréductase (se compose de 5 à 6 polypeptides, dont la succinate déshydrogénase, codée uniquement par l'ADNmt);
• 3ème complexe - cytochrome C-oxydoréductase (transfère les électrons de la coenzyme Q au complexe 4, se compose de 9 à 10 protéines, la synthèse de l'une d'entre elles est codée par l'ADNmt);
• 4ème complexe - cytochrome oxydase [se compose de 2 cytochromes (a et a3), codés par l'ADNmt] ;
• 5ème complexe - H + -ATPase mitochondriale (se compose de 12-14 sous-unités, effectue la synthèse de l'ATP).

De plus, les électrons des 4 acides gras en bêta-oxydation sont portés par une protéine porteuse d'électrons.

Dans les mitochondries, un autre processus important est effectué - la bêta-oxydation des acides gras, qui entraîne la formation d'esters d'acétyl-CoA et de carnitine. Dans chaque cycle d'oxydation des acides gras, 4 réactions enzymatiques se produisent.

La première étape est assurée par des acyl-CoA déshydrogénases (chaîne courte, moyenne et longue) et 2 transporteurs d'électrons.

En 1963, il a été découvert que les mitochondries avaient leur propre génome hérité de la mère. Il est représenté par un seul petit chromosome circulaire de 16 569 pb de long, codant pour 2 ARN ribosomiques, 22 ARN de transfert et 13 sous-unités de complexes enzymatiques de la chaîne de transport d'électrons (sept d'entre eux appartiennent au complexe 1, un au complexe 3, trois au complexe 4, deux - au complexe 5). La plupart des protéines mitochondriales impliquées dans les processus de phosphorylation oxydative (environ 70) sont codées par l'ADN nucléaire, et seulement 2% (13 polypeptides) sont synthétisées dans la matrice mitochondriale sous le contrôle de gènes de structure.

La structure et la fonction de l'ADNmt diffèrent de celles du génome nucléaire. Premièrement, il ne contient pas d'introns, ce qui fournit une densité de gènes élevée par rapport à l'ADN nucléaire. Deuxièmement, la plupart des ARNm ne contiennent pas de séquences 5'-3' non traduites. Troisièmement, l'ADNmt a une boucle D, qui est sa région régulatrice. La réplication est un processus en deux étapes. Des différences entre le code génétique de l'ADNmt et le code nucléaire ont également été révélées. Il convient de noter en particulier qu'il existe un grand nombre de copies de l'ancien. Chaque mitochondrie contient 2 à 10 copies ou plus. Compte tenu du fait que les cellules peuvent contenir des centaines et des milliers de mitochondries, jusqu'à 10 000 copies d'ADNmt peuvent exister. Il est très sensible aux mutations et actuellement 3 types de tels changements ont été identifiés : les mutations ponctuelles des protéines codant pour les gènes de l'ADNmt (mit- mutations), des mutations ponctuelles dans les gènes ADNmt-ARNt (mutations sy/7) et de grands réarrangements d'ADNmt (mutations p).

Normalement, tout le génotype cellulaire du génome mitochondrial est identique (homoplasmie), cependant, lorsque des mutations se produisent, une partie du génome reste identique, tandis que l'autre partie reste modifiée. Ce phénomène est appelé hétéroplasmie. La manifestation d'un gène mutant se produit lorsque le nombre de mutations atteint un certain niveau critique (seuil), après quoi il y a une violation des processus de la bioénergétique cellulaire. Cela explique le fait qu'avec un minimum de perturbations, les organes et tissus les plus dépendants de l'énergie (système nerveux, cerveau, yeux, muscles) souffriront en premier.

Pathologie mitochondriale et problèmes de la pathogenèse des troubles mentaux

CONTRE. Soukhoroukov

La pathologie mitochondriale et les problèmes de physiopathologie des troubles mentaux

CONTRE. Soukhoroukov
Institut de recherche de Moscou en pédiatrie et chirurgie pédiatrique, Rosmedtekhnologii

Au cours des dernières décennies, une nouvelle direction s'est activement développée en médecine, associée à l'étude du rôle des troubles du métabolisme énergétique cellulaire - processus qui affectent les organites cellulaires universels - les mitochondries. À cet égard, le concept de "maladies mitochondriales" est apparu.

Les mitochondries remplissent de nombreuses fonctions, mais leur tâche principale est la formation de molécules d'ATP dans les cycles biochimiques de la respiration cellulaire. Les principaux processus se produisant dans les mitochondries sont le cycle de l'acide tricarboxylique, l'oxydation des acides gras, le cycle de la carnitine, le transport d'électrons dans la chaîne respiratoire (à l'aide des complexes enzymatiques I-IV) et la phosphorylation oxydative (complexe enzymatique V). Les dysfonctionnements mitochondriaux sont parmi les stades les plus importants (souvent précoces) des dommages cellulaires. Ces troubles conduisent à un apport énergétique insuffisant aux cellules, à la perturbation de nombreux autres processus métaboliques importants, au développement ultérieur de dommages cellulaires pouvant aller jusqu'à la mort cellulaire. Pour un clinicien, l'évaluation du degré de dysfonctionnement mitochondrial est essentielle à la fois pour la formation d'idées sur l'essence et le degré des processus se produisant au niveau tissulaire, et pour l'élaboration d'un plan de correction thérapeutique de l'état pathologique.

Le concept de "maladies mitochondriales" s'est formé en médecine à la fin du 20e siècle à cause de maladies héréditaires découvertes peu de temps auparavant, dont les principaux facteurs étiopathogéniques sont des mutations des gènes responsables de la synthèse des protéines mitochondriales. Tout d'abord, les maladies associées aux mutations de l'ADN mitochondrial découvertes au début des années 1960 ont été étudiées. Cet ADN, qui a une structure relativement simple et ressemble au chromosome circulaire des bactéries, a été étudié en détail. La structure primaire complète de l'ADN mitochondrial humain (mitDNA) a été publiée en 1981), et déjà à la fin des années 1980, le rôle prépondérant de ses mutations dans le développement d'un certain nombre de maladies héréditaires a été prouvé. Ces derniers comprennent l'atrophie héréditaire du nerf optique de Leber, le syndrome NARP (neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire), le syndrome MERRF (épilepsie myoclonique avec fibres rouges « déchirées » dans les muscles squelettiques), le syndrome MELAS (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, épisodes ressemblant à un accident vasculaire cérébral) , syndrome de Kearns-Sayre (rétinite pigmentaire, ophtalmoplégie externe, bloc cardiaque, ptosis, syndrome cérébelleux), syndrome de Pearson (atteinte médullaire, dysfonctionnement pancréatique et hépatique), etc. Le nombre de descriptions de ces maladies augmente chaque année. Selon les dernières données, la fréquence cumulée des maladies héréditaires associées aux mutations du mitDNA atteint 1/5000 personnes dans la population générale.

Dans une moindre mesure, les défauts mitochondriaux héréditaires associés à des dommages au génome nucléaire ont été étudiés. A ce jour, relativement peu d'entre eux sont connus (diverses formes de myopathies infantiles, maladies d'Alpers, de Ley, de Barth, de Menkes, syndromes de carence en carnitine, certaines enzymes du cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire des mitochondries). On peut supposer que leur nombre devrait être beaucoup plus important, puisque les gènes codant l'information de 98 % des protéines mitochondriales sont situés dans le noyau.

En général, on peut dire que l'étude des maladies causées par des troubles héréditaires des fonctions mitochondriales a fait une sorte de révolution dans les idées modernes sur les aspects médicaux du métabolisme énergétique humain. Outre la contribution à la pathologie théorique et à la systématique médicale, l'une des principales réalisations de la "mitochondriologie" médicale a été la création d'une boîte à outils de diagnostic efficace (critères génétiques cliniques, biochimiques, morphologiques et moléculaires de l'insuffisance mitochondriale polysystémique), qui a permis pour évaluer les troubles polysystémiques du métabolisme énergétique cellulaire.

Quant à la psychiatrie, déjà dans les années 30 du XXe siècle, des données ont été obtenues selon lesquelles chez les patients atteints de schizophrénie, après l'exercice, le niveau d'acide lactique augmente fortement. Plus tard, sous la forme d'une hypothèse scientifique formalisée, le postulat est apparu que certains mécanismes de régulation des échanges énergétiques sont responsables du manque "d'énergie mentale" dans cette maladie. Cependant, pendant assez longtemps, de telles hypothèses ont été perçues comme, pour le moins, "peu prometteuses d'un point de vue scientifique". En 1965, S. Kety écrivait: "Il est difficile d'imaginer qu'un défaut généralisé du métabolisme énergétique - un processus fondamental pour chaque cellule du corps - puisse être responsable des caractéristiques hautement spécialisées de la schizophrénie". Cependant, la situation a changé au cours des 40 années suivantes. Les succès de la « médecine mitochondriale » étaient si convaincants qu'ils ont commencé à attirer l'attention d'un cercle plus large de médecins, y compris des psychiatres. Le résultat de la croissance constante du nombre d'études pertinentes a été résumé dans les travaux de A. Gardner et R. Boles "Does "mitochondrial psychiatry" have a future?" . Forme interrogative au nom du postulat portait une nuance de modestie exagérée. La quantité d'informations fournies dans l'article était si importante et la logique des auteurs était si parfaite qu'il n'y avait plus aucun doute sur les perspectives de la "psychiatrie mitochondriale".

À ce jour, il existe plusieurs groupes de preuves de l'implication de perturbations dans les processus énergétiques dans la pathogenèse de la maladie mentale. Chacun des groupes de preuves est discuté ci-dessous.

Troubles mentaux dans les maladies mitochondriales

Les différences dans le seuil de sensibilité des tissus à une production insuffisante d'ATP laissent une empreinte significative sur image clinique maladies mitochondriales. À cet égard, le tissu nerveux est principalement intéressant car il est le plus dépendant de l'énergie. De 40 à 60% de l'énergie de l'ATP dans les neurones est dépensée pour maintenir le gradient ionique sur leur enveloppe externe et la transmission de l'influx nerveux. Par conséquent, les dysfonctionnements du système nerveux central dans les "maladies mitochondriales" classiques sont d'une importance capitale et justifient d'appeler le principal complexe de symptômes "encéphalomyopathies mitochondriales". Cliniquement, des troubles cérébraux tels que l'arriération mentale, les convulsions et les épisodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux sont apparus au premier plan. La sévérité de ces pathologies associées à des troubles somatiques sévères peut être telle que d'autres troubles plus légers, associés notamment à des modifications de la personnalité ou des émotions, restent dans l'ombre.

L'accumulation d'informations sur les troubles mentaux dans les maladies mitochondriales a commencé à se produire beaucoup plus tard par rapport aux troubles ci-dessus. Néanmoins, il existe maintenant une quantité suffisante de preuves de leur existence. Des troubles affectifs dépressifs et bipolaires, des hallucinations et des changements de personnalité ont été décrits dans le syndrome de Kearns-Sayre, le syndrome MELAS, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique et la neuropathie optique héréditaire de Leber.

Très souvent, le développement des signes classiques de la maladie mitochondriale est précédé de troubles mentaux modérément graves. Par conséquent, les patients peuvent être initialement observés par des psychiatres. Dans ces cas, d'autres symptômes de la maladie mitochondriale (photophobie, vertiges, fatigue, faiblesse musculaire, etc.) sont parfois considérés comme des troubles psychosomatiques. Le célèbre chercheur en pathologie mitochondriale P. Chinnery, dans un article écrit en collaboration avec D. Turnbull, souligne : « Des complications psychiatriques accompagnent constamment la maladie mitochondriale. Ils prennent généralement la forme d'une dépression réactive... Nous avons observé à plusieurs reprises des cas de dépression sévère et de tentatives de suicide avant même (soulignement ajouté par les auteurs de l'article) que le diagnostic ne soit établi.

Les difficultés à établir le véritable rôle des troubles mentaux dans les maladies considérées sont également liées au fait que les symptômes et syndromes psychiatriques peuvent être considérés dans certains cas comme une réaction à une situation difficile, dans d'autres comme la conséquence d'une atteinte cérébrale organique (en ce dernier cas, le terme « psychiatrie » en général non utilisé).

Sur la base des matériaux d'un certain nombre de revues, voici une liste des troubles mentaux décrits chez les patients atteints de formes avérées de maladies mitochondriales 1 . Ces violations peuvent être divisées en trois groupes. I. Troubles psychotiques - hallucinations (auditives et visuelles), symptômes de schizophrénie et états schizophréniques, délire. Dans certains cas, ces troubles font suite à une déficience cognitive progressive. II. Troubles affectifs et anxieux - états dépressifs bipolaires et unipolaires (ils sont décrits le plus souvent), états paniques, phobies. III. Trouble cognitif sous la forme d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité. Ce syndrome a été décrit non seulement chez des patients diagnostiqués avec une maladie "mitochondriale", mais aussi chez leurs proches. En particulier, un cas est décrit lorsqu'une maladie basée sur la délétion d'une paire de nucléotides d'ADNmit dans la région du gène de l'ARN de transfert s'est manifestée pour la première fois au cours des années scolaires d'un garçon sous la forme d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité. La progression de l'encéphalomyopathie mitochondriale a entraîné le décès de ce patient à l'âge de 23 ans. IV. Troubles de la personnalité. De tels troubles ont été décrits dans un certain nombre de cas avec des diagnostics confirmés par des études de génétique moléculaire. En règle générale, les troubles de la personnalité se développent après une déficience cognitive. Un cas d'autisme chez un patient présentant une mutation ponctuelle du mitDNA dans la région du gène de l'ARN de transfert est décrit.

Caractéristiques communes caractéristiques des maladies mitochondriales et psychiatriques

Nous parlons d'une certaine similitude clinique de certaines maladies mentales et syndromes mitochondriaux, ainsi que de types communs de leur transmission.

Tout d'abord, l'attention est attirée sur les données sur la prévalence des cas d'hérédité maternelle de certaines maladies mentales, en particulier les troubles bipolaires. Une telle hérédité ne peut être expliquée en termes de mécanismes autosomiques, et le nombre égal d'hommes et de femmes parmi les patients atteints de troubles bipolaires rend peu probable qu'une hérédité liée à l'X soit possible dans ce cas. L'explication la plus adéquate à cela pourrait être le concept de transmission d'informations héréditaires via le mitDNA. Il existe également une tendance à l'hérédité maternelle chez les patients atteints de schizophrénie. Certes, à cet égard, il existe une explication alternative utilisée dans notre contexte : on suppose que cette tendance peut être due à des conditions inégales pour les patients de sexes différents dans la recherche d'un partenaire.

Une confirmation indirecte du lien entre les mitochondries et certaines maladies mentales est également une tendance à la cyclicité de leurs manifestations cliniques. Avec des maladies comme le trouble bipolaire, c'est de notoriété publique. Cependant, les données sur les rythmes ultra-, circadiens et saisonniers des manifestations cliniques des états dysénergétiques commencent également à s'accumuler en mitochondriologie. Cette caractéristique a même déterminé le nom de l'une de leurs cytopathies mitochondriales nosologiques - "syndrome des vomissements cycliques".

Enfin, la similitude considérée des deux groupes de maladies apparaît dans les signes somatiques qui les accompagnent. Des symptômes psychosomatiques bien connus des psychiatres, tels que déficience auditive, douleurs musculaires, fatigue, migraines, syndrome du côlon irritable, sont constamment décrits dans le complexe symptomatique des maladies mitochondriales. Comme l'écrivent A. Gardner et R. Boles, "si le dysfonctionnement mitochondrial est l'un des facteurs de risque de développement de certaines maladies psychiatriques, ces symptômes somatiques comorbides peuvent être le résultat d'un dysfonctionnement mitochondrial plutôt qu'une manifestation de "détresse communicative", " schéma hypochondrial » ou « acquisition secondaire » (« gain secondaire ») ». Parfois, ces termes sont utilisés pour désigner le phénomène de somatisation des troubles mentaux.

En conclusion, nous soulignons une autre similitude : une augmentation de la densité de substance blanche déterminée à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique est notée non seulement dans les troubles affectifs bipolaires et la dépression majeure d'apparition tardive, mais également dans les cas de modifications ischémiques des encéphalopathies mitochondriales.

Signes de dysfonctionnement mitochondrial dans la maladie mentale

La schizophrénie

Comme mentionné ci-dessus, la mention de signes d'acidose lactique et de certains autres changements biochimiques, indiquant une violation du métabolisme énergétique dans la schizophrénie, a commencé à apparaître à partir des années 30 du XXe siècle. Mais ce n'est qu'à partir des années 1990 que le nombre de travaux pertinents a commencé à augmenter de manière particulièrement notable et que le niveau méthodologique de la recherche en laboratoire a également augmenté, ce qui s'est reflété dans un certain nombre de publications de synthèse.

Sur la base de travaux publiés, D. Ben-Shachar et D. Laifenfeld ont divisé tous les signes de troubles mitochondriaux dans la schizophrénie en trois groupes : 1) troubles morphologiques des mitochondries ; 2) signes d'une violation du système de phosphorylation oxydative; 3) des perturbations dans l'expression des gènes responsables des protéines mitochondriales. Cette division peut être étayée par des exemples tirés d'autres travaux.

L'autopsie du tissu cérébral de patients atteints de schizophrénie L. Kung et R. Roberts a révélé une diminution du nombre de mitochondries dans le cortex frontal, le noyau caudé et le putamen. Dans le même temps, il a été noté qu'il était moins prononcé chez les patients traités avec des antipsychotiques et, par conséquent, les auteurs ont estimé qu'il était possible de parler de la normalisation des processus mitochondriaux dans le cerveau sous l'influence d'un traitement antipsychotique. Cela donne lieu de mentionner l'article de N.S. Kolomeets et N.A. Uranova sur l'hyperplasie mitochondriale dans les terminaisons axonales présynaptiques dans le domaine de la substance noire dans la schizophrénie.

L. Cavelier et al. , examinant le matériel d'autopsie du cerveau de patients atteints de schizophrénie, a révélé une diminution de l'activité du complexe IV de la chaîne respiratoire dans le noyau caudé.

Ces résultats nous ont permis de suggérer un rôle primaire ou secondaire du dysfonctionnement mitochondrial dans la pathogenèse de la schizophrénie. Cependant, le matériel d'autopsie étudié était lié à des patients traités avec des antipsychotiques et, naturellement, des troubles mitochondriaux étaient associés à l'exposition aux médicaments. Notez que de telles hypothèses, souvent fondées, accompagnent toute l'histoire de la découverte des changements mitochondriaux dans divers organes et systèmes dans les maladies mentales et autres. En ce qui concerne l'influence possible des neuroleptiques eux-mêmes, il convient de rappeler que la tendance à l'acidose lactique chez les patients atteints de schizophrénie a été découverte dès 1932, près de 20 ans avant leur apparition.

Une diminution de l'activité de divers composants de la chaîne respiratoire a été constatée dans le cortex frontal et temporal, ainsi que dans les ganglions de la base du cerveau et d'autres éléments tissulaires - plaquettes et lymphocytes chez les patients atteints de schizophrénie. Cela a permis de parler du caractère polysystémique de l'insuffisance mitochondriale. S. Whatley et al. , en particulier, ont montré que dans le cortex frontal l'activité du complexe IV diminue, dans le cortex temporal - complexes I, III et IV; dans les ganglions de la base - complexes I et III, aucun changement n'a été trouvé dans le cervelet. Il convient de noter que l'activité de l'enzyme intramitochondriale, la citrate synthase, correspondait aux valeurs témoins dans toutes les zones étudiées, ce qui permettait de parler de la spécificité des résultats obtenus pour la schizophrénie.

Outre les études envisagées, on peut citer les travaux réalisés en 1999-2000. les travaux de J. Prince et al. qui ont étudié l'activité des complexes respiratoires dans différentes parties du cerveau de patients atteints de schizophrénie. Ces auteurs n'ont trouvé aucun signe de changement dans l'activité du complexe I, mais l'activité du complexe IV a été réduite dans le noyau caudé. Dans le même temps, cette dernière ainsi que l'activité du complexe II sont augmentées dans la coquille et dans le noyau accumbens. De plus, une augmentation de l'activité du complexe IV dans la coquille était significativement corrélée à la sévérité des dysfonctionnements émotionnels et cognitifs, mais pas au degré des troubles moteurs.

Il est à noter que les auteurs de la plupart des travaux cités ci-dessus attribuaient les signes de troubles du métabolisme énergétique aux effets des neuroleptiques. En 2002, des données très intéressantes à cet égard ont été publiées par A. Gardner et al. sur les enzymes mitochondriales et la production d'ATP dans des échantillons de biopsie musculaire de patients atteints de schizophrénie traités avec des antipsychotiques et non traités avec eux. Ils ont constaté qu'une diminution de l'activité des enzymes mitochondriales et de la production d'ATP a été constatée chez 6 patients sur 8 qui n'ont pas reçu d'antipsychotiques, et qu'une augmentation de la production d'ATP a été constatée chez les patients sous traitement antipsychotique. Ces données ont confirmé dans une certaine mesure les conclusions antérieures de L. Kung et R. Roberts.

En 2002, les résultats d'un autre travail remarquable ont été publiés. Il a étudié l'activité du complexe I de la chaîne respiratoire dans les plaquettes de 113 patients atteints de schizophrénie en comparaison avec 37 sains. Les patients ont été divisés en trois groupes : groupe 1 - avec un épisode psychotique aigu, groupe 2 - avec chronique forme active et 3ème - avec schizophrénie résiduelle. Les résultats ont montré que l'activité du complexe I était significativement augmentée par rapport au témoin chez les patients des groupes 1 et 2 et diminuée chez les patients du groupe 3. De plus, une corrélation significative a été trouvée entre les paramètres biochimiques obtenus et la sévérité des symptômes cliniques de la maladie. Des changements similaires ont été obtenus dans l'étude des sous-unités flavoprotéiques du complexe I dans le même ARN et matériel protéique. Les résultats de cette étude ont donc non seulement confirmé la forte probabilité de défaillance mitochondriale multisystémique dans la schizophrénie, mais ont également permis aux auteurs de recommander des méthodes de laboratoire appropriées pour le suivi de la maladie.

Après 2 ans en 2004, D. Ben-Shachar et al. ont publié des données intéressantes sur l'effet de la dopamine sur la chaîne respiratoire des mitochondries, qui joue un rôle important dans la pathogenèse de la schizophrénie. Il a été découvert que la dopamine peut inhiber l'activité du complexe I et la production d'ATP. Dans le même temps, l'activité des complexes IV et V ne change pas. Il s'est avéré que, contrairement à la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine n'affectent pas la production d'ATP.

Il convient de noter l'accent mis dans les travaux ci-dessus sur le dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ce type de changement peut refléter des perturbations relativement modérées de l'activité mitochondriale, qui sont plus importantes du point de vue de la régulation fonctionnelle du métabolisme énergétique que des baisses brutales (proche de la létalité pour la cellule) de l'activité de la cytochrome oxydase.

Arrêtons-nous maintenant brièvement sur l'aspect génétique de la pathologie mitochondriale dans la schizophrénie.

En 1995-1997 L. Cavelier et al. il a été constaté que le niveau de "délétion normale" du mitDNA (la délétion la plus courante de 4977 paires de bases, affectant les gènes des complexes des sous-unités I, IV et V et sous-jacente à plusieurs maladies mitochondriales graves, telles que le syndrome de Kearns-Sayre, etc. ) n'est pas modifié dans le matériel d'autopsie du cerveau de patients atteints de schizophrénie, ne s'accumule pas avec l'âge et n'est pas corrélé à une activité cytochrome oxydase altérée. En séquençant le génome mitochondrial chez des patients atteints de schizophrénie, les chercheurs de ce groupe ont montré la présence d'un polymorphisme du gène du cytochrome b différent du témoin.

Au cours de ces années, une série d'ouvrages du groupe R. Marchbanks et autres a également été publiée. qui ont étudié l'expression de l'ARN nucléaire et mitochondrial dans le cortex frontal dans des cas de schizophrénie. Ils ont découvert que toutes les séquences mises à l'échelle à partir du contrôle étaient liées à des gènes mitochondriaux. A été significativement augmenté, en particulier, l'expression du gène mitochondrial de la 2ème sous-unité de la cytochrome oxydase. Quatre autres gènes étaient liés à l'ARN ribosomal mitochondrial.

Des chercheurs japonais, examinant 300 cas de schizophrénie, n'ont pas trouvé de signes de la mutation 3243AG (qui provoque une violation du complexe I dans le syndrome MELAS). Aucune fréquence de mutation accrue n'a été trouvée dans les gènes mitochondriaux de la 2e sous-unité du complexe I, du cytochrome b et des ribosomes mitochondriaux dans la schizophrénie dans les travaux de K. Gentry et V. Nimgaonkar.

R. Marchbanks et al. ont trouvé une mutation dans la paire de nucléotides 12027 du mitDNA (gène de la 4ème sous-unité du complexe I), qui était présente chez les patients masculins atteints de schizophrénie et qui ne l'était pas chez les femmes.

La caractérisation de trois gènes nucléaires du complexe I a été étudiée dans le cortex préfrontal et visuel de patients atteints de schizophrénie par R. Karry et al. . Ils ont constaté que la transcription et la traduction de certaines sous-unités étaient réduites dans le cortex préfrontal et augmentées dans le cortex visuel (les auteurs ont interprété ces données conformément au concept d'"hypofrontalité" dans la schizophrénie). Dans l'étude des gènes (y compris les gènes des protéines mitochondriales) dans le tissu hippocampique des patients atteints de schizophrénie traités avec des antipsychotiques, aucun changement n'a été trouvé.

Les chercheurs japonais K. Iwamoto et al. en étudiant les modifications des gènes responsables de informations héréditaires pour les protéines mitochondriales, dans le cortex préfrontal dans la schizophrénie en association avec un traitement neuroleptique, des preuves ont été obtenues en faveur d'effets médicamenteux sur le métabolisme énergétique cellulaire.

Les résultats ci-dessus peuvent être complétés par des données d'études intravitales, qui ont été examinées par W. Katon et al. : lors de l'étude de la distribution de l'isotope du phosphore 31P à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique, une diminution du niveau de synthèse d'ATP dans les ganglions de la base et le lobe temporal du cerveau de patients atteints de schizophrénie a été révélée.

Dépression et troubles affectifs bipolaires

Les chercheurs japonais T. Kato et al. la spectroscopie par résonance magnétique a révélé une diminution du pH intracellulaire et du niveau de phosphocréatine dans le lobe frontal du cerveau chez les patients atteints de troubles bipolaires, y compris ceux qui n'ont pas reçu de traitement. Les mêmes auteurs ont mis en évidence une diminution du taux de phosphocréatine dans le lobe temporal chez les patients résistants à la lithiumthérapie. D'autres auteurs ont trouvé une diminution des niveaux d'ATP dans le lobe frontal et les ganglions de la base de patients souffrant de dépression majeure. Notez que des signes similaires ont été observés chez des patients atteints de certaines maladies mitochondriales.

En ce qui concerne les données de génétique moléculaire, il convient de noter immédiatement que les résultats d'un certain nombre d'études indiquent l'absence de preuve de l'implication des délétions de l'ADNmit dans le développement des troubles de l'humeur.

Un certain nombre d'études sur le polymorphisme du mitDNA, outre le fait même de la différence de ses haplotypes chez les patients atteints de troubles bipolaires et ceux examinés dans le groupe témoin, ont révélé certaines mutations caractéristiques du premier, en particulier aux positions 5178 et 10398 - les deux positions sont dans la zone des gènes du complexe I.

Il existe des rapports sur la présence de mutations dans les gènes du complexe I, non seulement dans les mitochondries, mais aussi dans les gènes nucléaires. Ainsi, dans des cultures de cellules lymphoblastoïdes issues de patients atteints de troubles bipolaires, une mutation a été retrouvée dans le gène NDUFV2, localisé sur le 18e chromosome (18p11), et codant pour une des sous-unités du complexe I. Le séquençage MitDNA de patients atteints de troubles bipolaires a révélé une mutation caractéristique en position 3644 du gène de la sous-unité ND1, qui appartient également au complexe I. Une augmentation du niveau de traduction (mais pas de transcription) a été trouvée pour certaines sous-unités du complexe I dans le cortex visuel de patients atteints de trouble bipolaire. Parmi d'autres études, nous citerons deux études dans lesquelles les gènes de la chaîne respiratoire ont été investigués et leurs désordres génétiques moléculaires ont été retrouvés dans le cortex préfrontal et l'hippocampe de patients atteints de troubles bipolaires. Dans un des travaux de A. Gardner et al. chez les patients souffrant de dépression majeure, un certain nombre de troubles enzymatiques mitochondriaux et une diminution du niveau de production d'ATP dans le tissu musculo-squelettique ont été détectés, et une corrélation significative a été trouvée entre le degré de diminution de la production d'ATP et les manifestations cliniques d'un trouble mental.

Autres troubles mentaux

Il existe peu de recherches sur le dysfonctionnement mitochondrial dans d'autres troubles psychiatriques. Certains d'entre eux ont été mentionnés dans les sections précédentes de l'examen. Ici, nous mentionnons spécifiquement les travaux de P. Filipek et al. , qui décrit 2 enfants autistes et une mutation du 15e chromosome, dans la région 15q11-q13. Les deux enfants présentaient un retard modéré du développement moteur, une léthargie, une hypotension sévère, une acidose lactique, une diminution de l'activité du complexe III et une hyperprolifération mitochondriale dans les fibres musculaires. Ce travail est remarquable par le fait qu'il a été le premier à décrire des troubles mitochondriaux dans le complexe symptomatique d'une maladie associée étiologiquement à une région spécifique du génome.

Données généalogiques concernant le rôle possible des troubles mitochondriaux dans la pathogenèse de la maladie mentale

Ci-dessus, nous avons déjà mentionné une caractéristique d'un certain nombre de maladies mentales comme une fréquence accrue des cas d'hérédité maternelle, ce qui peut indiquer indirectement l'implication de la pathologie mitochondriale dans leur pathogenèse. Cependant, il existe des preuves plus convaincantes pour ce dernier dans la littérature.

En 2000, les données obtenues par F. McMahon et al sont publiées. qui a séquencé l'intégralité du génome mitochondrial chez 9 candidats non apparentés, tous issus d'une famille élargie avec transmission maternelle du trouble bipolaire. Il n'y avait pas de différences évidentes dans les haplotypes par rapport aux familles témoins. Cependant, pour certaines positions du mitDNA (709, 1888, 10398 et 10463) une disproportion entre les personnes malades et en bonne santé a été constatée. Dans le même temps, nous pouvons noter la coïncidence des données sur la position 10398 avec les données déjà mentionnées des auteurs japonais, qui ont suggéré que le polymorphisme 10398A mitDNA est un facteur de risque pour le développement de troubles bipolaires.

La preuve généalogique la plus significative du rôle des dysfonctionnements mitochondriaux dans le développement des troubles mentaux est le fait que les patients atteints de maladies mitochondriales classiques ont des parents (plus souvent du côté maternel) atteints de troubles mentaux modérés. L'anxiété et la dépression sont souvent mentionnées parmi ces troubles. Ainsi, dans les travaux de J. Shoffner et al. il a été constaté que la sévérité de la dépression chez les mères de patients "mitochondriaux" est 3 fois plus élevée que dans le groupe témoin.

Il convient de noter les travaux de B. Burnet et al. qui a mené une enquête anonyme auprès de patients atteints de maladies mitochondriales, ainsi que des membres de leur famille, pendant 12 mois. Parmi les questions étaient liées à l'état de santé des parents et des proches des patients (sur les lignées paternelle et maternelle). Ainsi, 55 familles (Groupe 1) avec une suspicion maternelle et 111 familles (Groupe 2) avec une suspicion de mode de transmission non maternelle de la maladie mitochondriale ont été étudiées. En conséquence, les parents des patients du côté maternel, par rapport au côté paternel, ont montré une incidence plus élevée de plusieurs conditions pathologiques. Parmi eux, avec les migraines et le syndrome du côlon irritable, il y avait la dépression. Dans le groupe 1, des dysfonctionnements intestinaux, des migraines et des dépressions ont été observés chez un plus grand pourcentage de mères des familles enquêtées - 60, 54 et 51 %, respectivement ; dans le 2ème groupe - dans 16, 26 et 12%, respectivement (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Aspects pharmacologiques de la pathologie mitochondriale dans la maladie mentale

Effet des médicaments utilisés en psychiatrie sur la fonction mitochondriale

Dans les sections précédentes de la revue, nous avons déjà brièvement abordé les questions thérapeutiques. En particulier, la question de l'effet possible des antipsychotiques sur les fonctions mitochondriales a été discutée. Il a été constaté que la chlorpromazine et d'autres dérivés de la phénothiazine, ainsi que les antidépresseurs tricycliques, peuvent affecter le métabolisme énergétique dans le tissu cérébral : ils peuvent réduire le niveau de phosphorylation oxydative dans certaines zones du cerveau, peuvent découpler l'oxydation et la phosphorylation, réduire l'activité de le complexe I et l'ATPase, abaissent le niveau d'utilisation de l'ATP. Cependant, l'interprétation des faits dans ce domaine requiert une grande prudence. Ainsi, le découplage de l'oxydation et de la phosphorylation sous l'influence des neuroleptiques n'a été nullement noté dans toutes les zones du cerveau (il n'est pas déterminé dans le cortex, le thalamus et le noyau caudé). De plus, il existe des données expérimentales sur la stimulation de la respiration mitochondriale par les neuroleptiques. Dans les sections précédentes de la revue, nous présentons également des travaux qui témoignent de l'effet positif des antipsychotiques sur la fonction mitochondriale.

La carbamazépine et le valproate sont connus pour leur capacité à supprimer la fonction mitochondriale. La carbamazépine entraîne une augmentation du taux de lactate dans le cerveau et le valproate est capable d'inhiber les processus de phosphorylation oxydative. Le même type d'effets (mais seulement à des doses élevées) a été révélé dans une étude expérimentale sur les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

Le lithium, largement utilisé dans le traitement des troubles bipolaires, peut également, apparemment, avoir un effet positif sur les processus du métabolisme énergétique cellulaire. Il entre en compétition avec les ions sodium, participant à la régulation des pompes à calcium dans les mitochondries. A. Gardner et R. Boles dans leur revue citent T. Gunter, un spécialiste bien connu du métabolisme du calcium mitochondrial, qui pense que le lithium "peut affecter la vitesse à laquelle ce système s'adapte à différentes conditions et différents besoins en ATP". De plus, le lithium est supposé réduire l'activation de la cascade apoptotique.

A. Gardner et R. Boles citent dans la revue ci-dessus de nombreuses preuves cliniques indirectes de l'effet positif des psychotropes sur les symptômes, vraisemblablement dépendants des processus de dysénergie. Ainsi, l'administration intraveineuse de chlorpromazine et d'autres antipsychotiques réduit les migraines. L'efficacité des antidépresseurs tricycliques dans le traitement de la migraine, du syndrome des vomissements cycliques et du syndrome du côlon irritable est bien connue. La carbamazépine et le valproate sont utilisés dans le traitement de la névralgie et d'autres syndromes douloureux, dont la migraine. Les inhibiteurs de la recapture du lithium et de la sérotonine sont également efficaces dans le traitement de la migraine.

En analysant les informations plutôt contradictoires données ci-dessus, nous pouvons conclure que les médicaments psychotropes sont sans aucun doute capables d'influencer les processus d'échange d'énergie cérébrale et l'activité mitochondriale. De plus, cette influence n'est pas uniquement stimulante ou inhibitrice, mais plutôt « régulatrice ». En même temps, cela peut être différent dans les neurones de différentes parties du cerveau.

Ce qui précède suggère que le manque d'énergie dans le cerveau concerne peut-être principalement des zones particulièrement touchées par le processus pathologique.

L'efficacité des médicaments énergotropes dans les troubles mentaux

Dans l'aspect du problème considéré, il est important d'obtenir la preuve d'une diminution ou d'une disparition des composantes psychopathologiques des syndromes mitochondriaux.

Dans cet aspect, le message de T. Suzuki et al., mérite l'attention en premier lieu. à propos d'un patient atteint de troubles de type schizophrénie sur fond de syndrome MELAS. Après l'application de coenzyme Q10 et d'acide nicotinique, le mutisme du patient a disparu pendant plusieurs jours. Il existe également un article qui rapporte le succès du dichloroacétate (souvent utilisé en "médecine mitochondriale" pour réduire les taux de lactate) chez un homme de 19 ans atteint du syndrome MELAS, en relation avec l'effet sur l'image du délire auditif et visuel. hallucinations.

La littérature contient également une description de l'histoire d'un patient atteint du syndrome MELAS avec une mutation ponctuelle détectée 3243 mitDNA. Ce patient a développé une psychose avec des hallucinations auditives et des délires de persécution, qui a été maîtrisée en une semaine avec de faibles doses d'halopéridol. Cependant, il a ensuite développé un mutisme et une matité affective, qui n'ont pas répondu au traitement par l'halopéridol, mais ont disparu après un traitement d'un mois par l'idébénone (un analogue synthétique du coenzyme Q10) à la dose de 160 mg/jour. Chez un autre patient atteint du syndrome MELAS, la coenzyme Q10 à une dose de 70 mg/jour a aidé à faire face à la manie de persécution et au comportement agressif. Le succès de l'utilisation de la coenzyme Q10 dans le traitement du syndrome MELAS a également été indiqué dans les travaux : nous parlons d'un patient qui a non seulement empêché les épisodes de type AVC, mais également arrêté les maux de tête, les acouphènes et les épisodes psychotiques.

Il existe également des rapports sur l'efficacité de la thérapie énergétique tropique chez les patients atteints de maladie mentale. Ainsi, un patient de 23 ans souffrant de dépression résistante aux traitements a été décrit, dont la sévérité a significativement diminué après une utilisation de 2 mois de coenzyme Q10 à la dose de 90 mg par jour. Un cas similaire est décrit dans l'ouvrage. L'utilisation de carnitine en combinaison avec des cofacteurs du métabolisme énergétique s'est avérée efficace dans le traitement de l'autisme.

Ainsi, dans la littérature moderne, il existe des preuves d'un rôle important des troubles mitochondriaux dans la pathogenèse des troubles mentaux. A noter que dans cette revue, nous ne nous sommes pas attardés sur les maladies neurodégénératives du sujet âgé, pour la plupart desquelles l'importance des troubles mitochondriaux a déjà été prouvée, et leur prise en compte nécessite une publication séparée.

Sur la base des données ci-dessus, on peut affirmer que le besoin est venu de combiner les efforts des psychiatres et des spécialistes traitant des maladies mitochondriales, visant à la fois à étudier les bases dysénergétiques des troubles de l'activité nerveuse supérieure et à analyser les manifestations psychopathologiques des maladies associées à des troubles du métabolisme énergétique cellulaire. Dans cet aspect, les nouvelles approches diagnostiques (cliniques et de laboratoire) et le développement de nouvelles méthodes de traitement nécessitent une attention particulière.

1 Il convient de noter que parmi les descriptions correspondantes, une grande place est occupée par les cas avec une mutation mitDNA 3243AG détectée, une cause généralement reconnue du développement du syndrome MELAS.

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Maladies mitochondriales (cytopathies) - un groupe hétérogène d'affections systémiques causées par des mutations du génome mitochondrial ou nucléaire qui affectent principalement les systèmes musculaire, nerveux et neuromusculaire.

INTRODUCTION

Actuellement mitochondriologie est devenue une direction scientifique indépendante. Par ailleurs, la découverte ces dernières années du rôle prépondérant des mitochondries dans la sensibilité aux médicaments, leur rôle clé dans le vieillissement, l'apoptose et les troubles neurodégénératifs a conduit à la création de la médecine mitochondriale. Une partie importante de celle-ci concerne les maladies associées au dysfonctionnement des mitochondries - les cytopathies mitochondriales.

La plupart des chercheurs reconnaissent que les mitochondries des cellules animales sont des descendants éloignés des archaebactéries, qui à l'aube de la vie ont été introduits dans les cellules eucaryotes primitives et se sont progressivement transformés en endosymbiontes. Les mitochondries, descendantes d'eubactéries libres, n'ont conservé que des vestiges minimes de leur génome au cours du processus évolutif de l'endosymbiose. La majeure partie du génome a été soit transférée dans le noyau de l'hôte eucaryote, soit perdue, puisque les cellules animales fournissent aux mitochondries "à la fois une table et un foyer", utilisant à leur tour l'énergie stockée dans les déchets des mitochondries sous forme de ATP. Des fragments des régions codantes et non codantes du mitDNA se trouvent sous forme de fossiles dans le génome nucléaire de divers eucaryotes.

Le concept de symbiose est accepté comme l'hypothèse la plus probable, en faveur de laquelle, outre les mineurs, deux faits fondamentaux témoignent:
1 - Les mitochondries sont les seuls organites qui possèdent leur propre génome.
2 - code génétique L'ADN mitochondrial (mitDNA) et nucléaire (nDNA) est différent (cette circonstance est un argument de poids contre l'hypothèse qui existait auparavant sur l'origine des mitochondries à la suite de la compartimentation d'une partie du génome nucléaire)

Au cours du processus de symbiose, les mitochondries ont perdu une part importante de leur indépendance et ont transféré la majeure partie de leur génome aux noyaux cellulaires. En conséquence, leur vie et leur fonctionnement ne sont assurés que dans une faible mesure par leur propre ADN. La plupart des protéines mitochondriales sont codées dans les noyaux cellulaires et délivrées aux mitochondries à partir du cytoplasme. Dans les cellules postmitotiques telles que les fibres musculaires, les neurones et les cardiomyocytes, les mitochondries ont une durée de vie limitée (plusieurs semaines). À conditions normales leur néogenèse nécessite une coordination entre l'ADN mitochondrial codant pour 13 des 80 sous-unités protéiques de la chaîne respiratoire, 2 sous-unités protéiques d'ARNm et 22 ARNt mitochondriaux (37 gènes au total) et le génome nucléaire codant pour plus de 99 % des protéines mitochondriales.

Les principales fonctions des mitochondries:
production d'énergie pour les cellules sous forme d'ATP à la suite de la phosphorylation oxydative de divers substrats (la chaîne respiratoire est constituée de cinq complexes enzymatiques)
b-oxydation des acides gras
cycle de l'acide tricarboxylique
jouent un rôle dans la signalisation intracellulaire, l'apoptose, le métabolisme intermédiaire, ainsi que dans le métabolisme des acides aminés, des lipides, du cholestérol, des stéroïdes et des nucléotides

PATHOLOGIE MITOCHONDRIALE

L'hérédité des mutations du génome mitochondrial est d'une nature particulière. Si les gènes contenus dans l'ADN nucléaire, les enfants reçoivent également des deux parents, alors les gènes mitochondriaux ne sont transmis à la progéniture que par la mère. Cela est dû au fait que tout le cytoplasme avec les mitochondries qu'il contient est reçu par les descendants avec l'ovule, alors que le cytoplasme est pratiquement absent des spermatozoïdes. Pour cette raison, une femme atteinte d'une maladie mitochondriale la transmet à tous ses enfants, mais pas un homme malade.

Dans des conditions normales, toutes les mitochondries d'une cellule ont la même copie d'ADN, l'homoplasmie. Cependant, des mutations peuvent se produire dans le génome mitochondrial et, en raison de l'existence parallèle d'ADNmit muté et non muté, une hétéroplasmie apparaît.

À ce jour, plus de 200 maladies sont connues pour être causées par une mutation du mitDNA.

Les maladies causées par la mutation du mitDNA sont divisées en deux groupes:
1 - mutations ponctuelles dans les protéines, l'ARNt, l'ARNr dans les régions codantes qui sont souvent héritées de la mère
2 - réarrangements structurels - duplications et suppressions généralement sporadiques

Les mutations nucléaires peuvent également entraîner une altération de la fonction mitochondriale.(principalement une violation de la phosphorylation oxydative) en raison du fait que l'ADNmit ne code que pour 13 sous-unités polypeptidiques de la chaîne respiratoire sur les 80 nécessaires. De plus, les enzymes et autres facteurs nécessaires à la transcription, la réplication et la traduction pénètrent également dans les mitochondries à partir du cytoplasme de la cellule, plutôt que d'être synthétisés directement dans les mitochondries.

Comme la connaissance du génome nucléaire s'est considérablement élargie ces dernières années, davantage de défauts mitochondriaux codés par le noyau ont été identifiés; distinguer:
mutations des protéines structurales et des tRNases qui perturbent le fonctionnement de la chaîne respiratoire
mutations qui perturbent l'interaction intergénomique entre le noyau et les mitochondries et provoquent ainsi des modifications secondaires de l'ADNmitique

A ce jour, de nombreuses variantes de perturbation du processus de phosphorylation oxydative dans les mitochondries humaines ont été décrites. Le défaut peut être associé à un ou plusieurs complexes enzymatiques. Dans une cellule, comme mentionné précédemment, les mitochondries peuvent coexister normales et avec une fonction altérée(hétéroplasmie). En raison de la première, la cellule peut fonctionner pendant un certain temps. Si la production d'énergie y tombe en dessous d'un certain seuil, il se produit une prolifération compensatoire de toutes les mitochondries, y compris celles qui sont défectueuses. Naturellement, les cellules qui consomment beaucoup d'énergie sont les plus mal placées : fibres musculaires, cardiomyocytes, neurones.

Les mitochondries produisent constamment des radicaux libres en raison d'un dysfonctionnement au niveau de 1-2% de l'oxygène absorbé. La quantité de production de radicaux dépend du potentiel membranaire mitochondrial, dont les modifications sont affectées par l'état des canaux potassiques mitochondriaux dépendants de l'ATP. L'ouverture de ces canaux entraîne une augmentation de la formation de radicaux libres. Les radicaux libres jouent un rôle énorme dans le vieillissement des mitochondries et donc dans le vieillissement des cellules eucaryotes. Un environnement agressif autour des mitochondries avec une augmentation significative de leur nombre et de leur dysfonctionnement peut être l'un des facteurs du développement de modifications destructrices des cellules. Les modifications du potentiel de la membrane mitochondriale, ainsi que la formation de radicaux libres, ont à leur tour un effet néfaste sur les autres protéines de la membrane mitochondriale. ADN mitochondrial contient une très petite région non codante et est bien accessible aux radicaux générés par la chaîne respiratoire lors de la formation aérobie d'ATP, et la capacité de restauration des mitochondries est faible. Par conséquent, le niveau d'endommagement du mitDNA, qui augmente avec l'âge, affecte le degré d'hétéroplasmie. Il est généralement admis que 10 % des mitochondries dont l'ADN est altéré n'affectent pas le phénotype. Dans le même temps, leur taux de renouvellement élevé et leur courte durée de vie créent une méthode particulière de réparation par remplacement pour corriger les dommages causés par les radicaux libres.

La violation de la fonction mitochondriale s'accompagne de changements prononcés dans leur structure- ces changements sont les plus démonstratifs dans les muscles squelettiques. Dans des conditions normales, les mitochondries des muscles squelettiques, situées entre les myofibrilles, ont une forme allongée, une matrice dense aux électrons et des crêtes lamellaires relativement rares. Ils peuvent également former de petites agrégations sous-sarcolemmiques. Un examen au microscope électronique des muscles de patients atteints de cytopathie mitochondriale révèle une modification de la taille, de la forme et de la structure interne de leur appareil mitochondrial. Parfois, les changements structurels vont si loin que de telles formations peuvent difficilement être identifiées comme des mitochondries. Les changements les plus caractéristiques des mitochondries sont dus à l'allongement des crêtes.. Parfois, cela conduit à un allongement des mitochondries elles-mêmes (en forme de ruban), dans d'autres cas - à une torsion en spirale des crêtes. Les crêtes elles-mêmes subissent également des changements, passant de lamellaires à tubulaires. Tout cela peut être considéré comme une tentative de compenser l'efficacité insuffisante de la fonction de la chaîne respiratoire dans les mitochondries. Une autre caractéristique commune des structures de défauts est la présence d'inclusions paracristallines dans celles-ci. Enfin, on peut retracer l'évolution des mitochondries des plus simples aux plus complexes.

MANIFESTATIONS CLINIQUES DES MALADIES MITOCHONDRIALES (cytopathies)

Dans les cas où une personne avec une mutation dans le gène mitochondrial porte un mélange d'ADN normal et mutant, les mutations peuvent initialement n'avoir aucune manifestation externe. Les mitochondries normales fournissent pour l'instant de l'énergie aux cellules, compensant le manque de fonction des mitochondries présentant des défauts. En pratique, cela se manifeste par une période asymptomatique plus ou moins longue dans de nombreuses maladies mitochondriales. Cependant, tôt ou tard, il arrive un moment où les formes défectueuses s'accumulent en quantité suffisante pour la manifestation de signes pathologiques. L'âge d'apparition de la maladie varie selon les patients. L'apparition précoce de la maladie entraîne une évolution plus sévère et un mauvais pronostic.

Les mutations mitochondriales présentent un large éventail de symptômes cliniques. Ces mutations peuvent impliquer des ARNt, des ARNr ou des gènes de structure et peuvent être exprimées biochimiquement sous forme de défauts dans l'ensemble de la chaîne de transport d'électrons ou de défauts dans des enzymes individuelles. Les cytopathies mitochondriales affectent plusieurs systèmes d'organes, mais comme indiqué, les organes à activité métabolique élevée, tels que le cerveau et les muscles squelettiques, sont préférentiellement affectés. Ainsi, le muscle squelettique est le tissu de choix pour la détection des maladies mitochondriales.

Signes caractéristiques des cytopathies mitochondriales:
muscles squelettiques : faible tolérance à l'effort, hypotension, myopathie proximale impliquant les muscles faciaux et pharyngés, ophtalmoparésie, ptosis
cœur : arythmies cardiaques, myocardiopathie hypertrophique
système nerveux central Mots-clés : atrophie du nerf optique, rétinopathie pigmentaire, myoclonie, démence, épisodes de type AVC, troubles mentaux
système nerveux périphérique: neuropathie axonale, troubles de la fonction motrice du tractus gastro-intestinal
Système endocrinien Mots clés : diabète, hypoparathyroïdie, dysfonction pancréatique exocrine, petite taille

Le polymorphisme clinique des cytopathies mitochondriales (certains groupes des combinaisons de symptômes les plus courantes) a été combiné par les cliniciens en syndromes - ce sont toutes des abréviations des noms anglais des symptômes (il convient de garder à l'esprit que les symptômes de différents syndromes peuvent se chevaucher):
MELAS - Myopathie mitochondriale, encéphalopathie, acidose lactique et épisodes de type AVC
CPEO/PEO - Ophtalmoplégie externe, syndrome d'ophtalmoplégie plus
KSS - Syndrome de Kearns-Sayre - rétinopathie, faiblesse musculaire proximale, arythmie cardiaque et ataxie
MERRF - Épilepsie myoclonique associée aux fibres rouges déchiquetées - épilepsie myoclonique avec détection de RRF
LHON - Neuropathie optique héréditaire de Leber - neuropathie congénitale du nerf optique
Syndrome de Leigh - encéphalopathie nécrosante subaiguë infantile - encéphalopathie nécrosante subaiguë infantile
NAPR - Neuropathie, Ataxie et Rétinopathie Pigmentaire

Les plus fréquentes dans les cytopathies mitochondriales sont symptômes neurologiques, puisque, comme mentionné plus haut, les tissus les plus dépendants de la phosphorylation oxydative sont à la base de la pathogenèse de ces souffrances.

Les cytopathies mitochondriales peuvent être sporadiques ou héréditaire, alors qu'ils sont hérités, comme l'hémophilie, par la mère, mais contrairement à l'hémophilie, ils affectent les personnes des deux sexes. L'utilisation de certains agents pharmacologiques, comme la zidovudine, peut également induire une myopathie proximale et l'apparition de RRF. Les mutations s'accumulent dans le mitDNA avec l'âge, avec pour résultat que les RRF peuvent également survenir chez les personnes âgées.

!!! mitDNA accumule des mutations plus de dix fois plus rapidement que le génome nucléaire - cela est dû au fait que mitDNA manque d'histones protectrices et, comme déjà mentionné, son environnement est extrêmement riche espèces réactives l'oxygène, qui est un sous-produit des processus métaboliques se produisant dans les mitochondries ; de plus, les mécanismes de réparation du mitDNA sont inefficaces par rapport au nucléaire

Diagnostic définitif des cytopathies mitochondriales est basé sur les résultats d'études biochimiques et moléculaires, disponibles dans des centres spécialement équipés.

Il existe un certain nombre de tests cliniques de routine qui peuvent être utilisés lorsqu'une cytopathie mitochondriale est suspectée :
acidose lactique est un compagnon presque constant des maladies mitochondriales (seul ce signe est insuffisant pour poser un diagnostic, car il peut également être détecté dans d'autres conditions pathologiques ; à cet égard, il peut être utile de mesurer le taux de lactate dans le sang veineux après une faire de l'exercice, par exemple sur un vélo ergomètre)
Étude EMG- en elle-même, cette étude ne peut pas non plus être un marqueur de cytopathie mitochondriale ; cependant, un EMG normal ou proche de la normale chez les patients présentant une faiblesse musculaire sévère peut faire suspecter une pathologie mitochondriale.
EEG - Les données EEG ne sont pas assez spécifiques
biopsie du muscle squelettique- est la méthode la plus informative pour diagnostiquer la cytopathie mitochondriale - en plus de la détection de la RRF avec la coloration tricolore de Gomory, d'autres études histochimiques et immunologiques sont utiles : coloration des cytochromes oxydase et succinate déshydrogénase, études immunohistochimiques utilisant des anticorps dirigés contre des sous-unités individuelles du complexe respiratoire ; le tissu musculaire est pratique pour la recherche biochimique de la chaîne respiratoire, ainsi qu'un matériau pour la recherche génétique
examen au microscope électronique des muscles squelettiques- donne d'excellents résultats, cette méthode doit donc être utilisée si possible

Concernant traitement des cytopathies mitochondriales, alors on ne peut parler jusqu'à présent que de symptomatique.

Le traitement des maladies mitochondriales est généralement effectué dans deux directions principales.:
augmenter l'efficacité du métabolisme énergétique dans les tissus (thiamine, riboflavine, nicotinamide, coenzyme Q10, vitamine C, cytochrome C, etc.)
prévention des dommages aux membranes mitochondriales par les radicaux libres à l'aide d'antioxydants (vitamine E, acide a-lipoïque) et de protecteurs membranaires

Le traitement comprend également des sources d'énergie alternatives (monohydrate de créatine), une stratégie de réduction du lactate (dichloroacétate) et de l'exercice.

Le développement de méthodes de thérapie génique et de méthodes pathogéniques de traitement en général en est encore au stade expérimental. L'un des domaines les plus prometteurs de la thérapie génique est une tentative de modifier le niveau d'hétéroplasmie soit par inhibition sélective de la réplication mitochondriale, soit par destruction de l'ADN mutant. Cette approche est basée sur le fait qu'un grand nombre de copies du mitDNA mutant est nécessaire pour que l'effet de la mutation devienne phénotypiquement clair. On fait valoir qu'avec une diminution effective de la population d'ADN mutant, la quantité d'ADN normal augmente, ce qui entraîne la normalisation du phénotype.