Allgemeine Merkmale einer Gruppe monogener menschlicher Krankheiten. Monogene Erkrankungen

Monogene Erkrankungen

Monogene Erkrankungen werden nach der Art der Vererbung unterteilt:
1. autosomal-dominant (d. h. wenn mindestens einer der Elternteile krank ist, ist auch das Kind krank), zum Beispiel das Marfan-Syndrom.
2. autosomal-rezessiv (ein Kind kann krank werden, wenn beide Elternteile Träger dieser Krankheit sind oder ein Elternteil krank ist und der andere Träger von Genmutationen ist, die diese Krankheit verursachen)
3. Mukoviszidose, spinale Myoatrophie.

Durch eine frühzeitige Diagnose können Sie mit der vorbeugenden Behandlung beginnen und verhindern, dass sich eine Pathologie manifestiert. Bei der Phenylketonurie beispielsweise stören Mutationen die Funktion des Gens, das die Umwandlung der Aminosäure Phenylalanin in Tyrosin steuert. Die Krankheit entsteht, wenn ein Kind von beiden Elternteilen ein beschädigtes Gen erhält. Wenn ein Genpaar normal ist, bleibt die Person gesund.

Die meisten dieser Mutationen werden von Generation zu Generation weitergegeben und verbleiben in der Bevölkerung. Jede Nation hat ihr eigenes Spektrum charakteristischer Mutationen.

Das Gleiche gilt für die autosomal-rezessive Erkrankung – die Wilson-Konovalov-Krankheit. Aufgrund von Mutationen in einem Gen, das mit dem Kupferstoffwechsel verbunden ist, reichert sich Kupfer im Körper an und aufgrund seiner toxischen Wirkung werden Leber und Gehirn beeinträchtigt. Die Krankheit verläuft latent über einen längeren Zeitraum, die frühen Manifestationen sind sehr vielfältig, was die Identifizierung erschwert.

Die Erforschung der molekularen Ursachen monogener Erkrankungen und erblicher Veranlagung in Gruppen mit unterschiedlicher genetischer Struktur ist eines der wichtigen Probleme der medizinischen Genetik. Die Ergebnisse solcher Studien können als theoretische und methodische Grundlage für eine genaue Diagnose und Prävention einer Reihe erblicher Pathologien in einer bestimmten Region dienen.

Chromosomenerkrankungen sind Komplexe multipler angeborener Fehlbildungen, die durch numerische (genomische Mutationen) oder strukturelle (chromosomale Aberrationen) Veränderungen der Chromosomen verursacht werden, die unter einem Lichtmikroskop sichtbar sind.

Chromosomenaberrationen und Veränderungen der Chromosomenzahl, wie Genmutationen, können in verschiedenen Stadien der Entwicklung eines Organismus auftreten. Entstehen sie in den Gameten der Eltern, wird die Anomalie in allen Zellen des sich entwickelnden Organismus beobachtet (vollständige Mutante). Wenn während der Embryonalentwicklung während der Fragmentierung der Zygote eine Anomalie auftritt, ist der Karyotyp des Fötus mosaikartig. Mosaikorganismen können mehrere (2, 3, 4 oder mehr) Zellklone mit unterschiedlichen Karyotypen enthalten. Dieses Phänomen kann von einem Mosaik in allen oder in einzelnen Organen und Systemen begleitet sein. Bei einer geringen Anzahl abnormaler Zellen können phänotypische Manifestationen möglicherweise nicht erkannt werden.

Die ätiologischen Faktoren der Chromosomenpathologie sind alle Arten von Chromosomenmutationen und einige genomische Mutationen (Veränderungen in der Anzahl der Chromosomen). Beim Menschen kommen nur drei Arten genomischer Mutationen vor: Tetraploidie, Triploidie und Aneuploidie. Von allen Varianten der Aneuploidie kommen nur Trisomie auf Autosomen, Polysomie auf Geschlechtschromosomen (Tri-, Tetra- und Pentasomie) und unter Monosomien nur Monosomie X vor.

Beim Menschen wurden alle Arten von Chromosomenmutationen gefunden: Deletionen, Duplikationen, Inversionen und Translokationen. Eine Deletion (Fehlen einer Region) in einem der homologen Chromosomen bedeutet eine partielle Monosomie für diese Region, eine Duplikation (Verdoppelung einer Region) eine partielle Trisomie.

Multifaktoriell.

Zu den Krankheiten, deren Entwicklung vom Zusammenspiel vieler erblicher und umweltbedingter Faktoren abhängt, gehören Diabetes, koronare Herzkrankheit, essentielle Hypertonie, Asthma bronchiale, alkoholische Psychosen und Drogenabhängigkeit. Pathogene Mutationen in diesen Genen führen nicht unbedingt zur Erkrankung, erhöhen aber das Risiko, daran zu erkranken. Eine Veranlagung zu solchen multifaktoriellen Erkrankungen entsteht, wenn genetische Anomalien die Regulierung von Nervenprozessen, den Stoffwechsel (zum Beispiel Lipide oder Kohlenhydrate) oder die Funktion von Systemen zur Neutralisierung von Fremdstoffen (Xenobiotika) stören.

Im Körper angekommen, werden sie in zwei Stufen abgebaut: Zuerst werden sie enzymatisch verändert, und erst dann werden die Zwischenmetaboliten in lösliche, harmlose Verbindungen umgewandelt und ausgeschieden.

Multifaktorielle Erkrankungen unterscheiden sich von monogenen Erkrankungen dadurch, dass der Zusammenhang zwischen genetischen Merkmalen und der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Pathologie bei ihnen viel komplexer ist. In verschiedenen Populationen kann die Krankheit durch eine einzigartige Kombination genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht werden. Die Rolle genetischer Faktoren hängt weitgehend von den Umweltbedingungen und dem Lebensstil einer Person ab.

Das Konzept von Krankheiten mit unkonventioneller Vererbung (mitochondriale, prägende Krankheiten, Trinukleotid-Repeat-Expansion-Krankheiten). Beispiele. Allgemeine Ansätze zur Behandlung von Erbkrankheiten.

Unter ihnen sind: Prägungskrankheiten, mitochondriale Krankheiten, Trinukleotid-Repeat-Expansionskrankheiten mit dem Phänomen der Antizipation usw.

Prägende Krankheiten. Merkmale der Vererbung und phänotypischen Manifestation bei prägenden Krankheiten werden durch das Phänomen bestimmt genomische Prägung(GI).

Das Phänomen des genomischen Imprintings ist mit spezifischen Veränderungen der Chromosomen oder ihrer Regionen während der Bildung männlicher und weiblicher Gameten verbunden. Dies erklärt die unterschiedliche Markierung der väterlichen und mütterlichen Chromosomen bei den Nachkommen.

Die genauen Mechanismen der unterschiedlichen Markierung von Chromosomen oder ihrer Regionen bei der Spermatogenese oder Oogenese sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Eine wichtige Rolle spielen jedoch wahrscheinlich die Prozesse der spezifischen Methylierung von Cytosin-DNA-Basen, die die Gentranskription ausschalten.

Das Phänomen des GI erklärt beispielsweise die selektive Inaktivierung des väterlichen X-Chromosoms in den Zellen provisorischer Organe bei Säugetieren. In den Zellen des Embryos selbst kommt es gleichermaßen wahrscheinlich zu einer Inaktivierung der väterlichen und mütterlichen X-Chromosomen.

Mitochondriale Erkrankungen. Abhängig von der Art der Mutation werden mitochondriale Erkrankungen in 4 Gruppen eingeteilt:

A)Krankheiten, die durch Punktmutationen verursacht werden, die zum Ersatz konservativer Aminosäuren in den eigenen Proteinen der Mitochondrien führen. Dazu gehören Retinitis pigmentosa und Leber-Neurophthalmopathie, die zu beidseitigem Sehverlust führt.

B)Krankheiten, die durch Mutationen in tRNA-Genen verursacht werden, Dies führt zu zahlreichen degenerativen Erkrankungen mit unterschiedlichem Schweregrad der klinischen Manifestationen, die mit der Menge an mutierter mtDNA korrelieren.

V)Krankheiten, die durch Teilungen und Duplikationen von Abschnitten mitochondrialer Gene verursacht werden. Bei einer Person wird eine schwere Erkrankung im jungen und mittleren Alter beschrieben - verzögerte Kardiopathie, bei der Deletionen der mtDNA von Kardiozyten festgestellt werden. Die Krankheit ist familiärer Natur. In einigen Fällen wird eine X-chromosomale Vererbung angenommen, was auf die Existenz eines nuklearen Gens schließen lässt.

G)Krankheiten, die durch eine Abnahme der Anzahl der mtDNA-Kopien verursacht werden, was eine Folge bestimmter Mutationen ist. Zu dieser Gruppe gehören das tödliche infantile Atemversagen und das Laktatazidose-Syndrom.

Veränderungen in der mitochondrialen DNA gehen mit einer Störung ihrer mit der Zellatmung verbundenen Funktionen einher. Dies bestimmt die Art und Schwere der klinischen Manifestationen mitochondrialer Erkrankungen.

Erkrankungen der Trinukleotid-Repeat-Expansion treten mit dem Phänomen der Antizipation auf. Die genetische Antizipation bezieht sich auf ein früheres Auftreten und eine erhöhte Schwere der Symptome Erbkrankheit in nachfolgenden Generationen des Stammbaums. Antizipation manifestiert sich tatsächlich in bestimmten Arten monogener neurologischer Pathologien sowie in einigen multifaktoriellen Erkrankungen.

Das Phänomen der Erweiterung der Anzahl der Trinukleotid-Wiederholungen wurde erstmals bei der Untersuchung des Martin-Bell-Syndroms oder des fragilen X-Syndroms entdeckt, dessen wichtigste phänotypische Manifestation eine geistige Behinderung ist. Das Fragile-X-Syndrom ist durch eine relativ hohe Prävalenz in der Bevölkerung (1:1000) und ein ungewöhnliches Vererbungsmuster gekennzeichnet. Nur 80 % der männlichen Träger des mutierten Locus weisen klinische und zytogenetische Anzeichen der Krankheit auf. 20 % der Trägerinnen sind sowohl klinisch als auch zytogenetisch normal, aber nachdem sie die Mutation an alle ihre Töchter weitergegeben haben, können sie auch Enkelkinder betroffen haben. Das nicht exprimierte mutierte Gen wird in diesem Fall in nachfolgenden Generationen exprimiert.

Monogene Erkrankungen werden durch Mutationen oder das Fehlen eines einzelnen Gens verursacht. Mutationen können ein oder beide Allele betreffen. Klinische Manifestationen entstehen durch das Fehlen genetischer Informationen oder die Implementierung fehlerhafter Informationen. Monogene Erkrankungen werden in voller Übereinstimmung mit den Mendelschen Gesetzen (autosomal oder X-chromosomal) untersucht. Es sind etwa 5.000 monogene Erkrankungen bekannt, mehr als die Hälfte wird autosomal-dominant vererbt.

Zu dieser Krankheitsgruppe gehören:

• -- Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen), bei der am stärksten betroffen ist Nervensystem;
• - Myotone Dystrophie mit Myotonie, Muskelschwäche, Katarakt, Herzrhythmusstörungen, beeinträchtigter Glukosetoleranz, geistiger Behinderung;
• -- Das Marfan-Syndrom ist eine erbliche Erkrankung des Bindegewebes. Die spezifischsten Anzeichen sind Skeletterkrankungen, Linsenluxation, kardiovaskuläre Veränderungen, Dura-Ektasie;
• – Ehlers-Danlos-Syndrom – angeborene Überdehnbarkeit des Bindegewebes aufgrund einer gestörten Kollagensynthese, die durch Mutationen in verschiedenen Kollagengenen verursacht wird;
• - Phenylketonurie, verbunden mit einem Mangel des Leberenzyms Phenylalaninhydroxylase, dessen Genort sich auf dem langen Arm von Chromosom 12 befindet. Kinder mit Phenylketonurie werden gesund geboren, jedoch in den ersten Wochen nach der Geburt, da Phenylalanin in die Leber aufgenommen wird Körper mit Muttermilch, klinische Manifestationen der Krankheit entwickeln sich: erhöhte Erregbarkeit, Hyperreflexie, erhöhter Ton Muskeln, krampfartige epileptiforme Anfälle; Das Kind hat einen „Mäuse“-Geruch. Später entwickeln sich geistige Behinderung und Mikrozephalie;
• -- Mukoviszidose ( Mukoviszidose), die auf einer Verletzung des Transports von Chlor- und Natriumionen durch Zellmembranen beruht (das Mukoviszidose-Gen ist auf Chromosom 7 lokalisiert), was zu einer übermäßigen Ausscheidung von Chloriden führt. Es kommt zu einer Hypersekretion von dickem Schleim in den Zellen des endokrinen Teils der Bauchspeicheldrüse, des Bronchialepithels und der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts;
• -- Das adrenogenitale Syndrom (angeborene Hyperplasie der Nebennierenrinde) gehört zur Gruppe der erblich bedingten Störungen der Synthese von Steroidhormonen. Die häufigste Form der angeborenen Nebennierenhyperplasie ist der 21-Hydroxylase-Mangel, das Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 lokalisiert;
• – Duchenne-Myopathie, verursacht durch eine Mutation im Gen, das für die Synthese des Proteins Dystrophin verantwortlich ist (das Gen befindet sich im X^21-Locus). Die Krankheit äußert sich in fortschreitender Muskelschwäche, Dystrophie und Nekrose einzelner Muskelfasern;
• -- Hämophilie A ist eine X-chromosomale Erkrankung, das Gen befindet sich im X28-Locus, eine Genmutation verursacht Faktor-VIII-Mangel. Zu den klinischen Manifestationen gehören eine beeinträchtigte Blutstillung und eine verlängerte Gerinnungszeit.

Polygene Erkrankungen werden durch das Zusammenspiel bestimmter Kombinationen von Allelen verschiedener Loci und exogenen Faktoren verursacht. Die Krankheiten werden von mehreren Genen gleichzeitig gesteuert, gehorchen nicht den Mendelschen Gesetzen und entsprechen nicht den klassischen Formen der autosomal-dominanten, autosomal-rezessiven und X-chromosomalen Vererbung. Die Ausprägung des Merkmals hängt weitgehend von exogenen Faktoren ab. Das genetische Risiko polygener Erkrankungen hängt maßgeblich von der familiären Veranlagung und der Schwere der Erkrankung der Eltern ab. Das genetische Risiko polygener Erkrankungen wird anhand empirischer Risikotabellen berechnet. Die Bestimmung der Prognose ist oft schwierig.

Marfan-Syndrom.

Als Beispiel für die Klinik und Genetik von Genkrankheiten betrachten wir einige nosologische Formen genauer.

Das Marfan-Syndrom ist eine erblich bedingte dominante Bindegewebserkrankung. Die klinische Identifizierung des Syndroms erfolgte 1886 durch V. Marfan. Das Marfan-Syndrom wird durch Mutationen im Fibrillin-Gen verursacht, die zu einer Störung seiner Synthese führen. Die Erkennung dieser Genstörungen ermöglicht die Durchführung einer molekulargenetischen Diagnostik, auch vor der Geburt. Die Symptome des Marfan-Syndroms sind bei Multisystemläsionen vielfältig. Der klinische Polymorphismus im Schweregrad des Verlaufs drückt sich deutlich aus: von milden Formen, die schwer von der Norm zu unterscheiden sind, bis hin zu einem behindernden Verlauf. Die spezifischsten Merkmale des Marfan-Syndroms sind Skeletterkrankungen, Linsenluxation, Veränderungen im Herz-Kreislauf-System und Dura-Ektasie.

Charakteristische Läsionen:

Bewegungsläsionen sind durch Arachnodaktylie gekennzeichnet; hohes Wachstum, lange Gliedmaßen; Wirbelsäulendeformität (Skoliose, Brustlordose, Hyperkyphose); Verformung der Brustwand (gepresste oder „Hühnerbrust“), abnormale Beweglichkeit der Gelenke (Hypermobilität oder Kontraktur); Plattfuß; hoher gewölbter Himmel; Eine Unterentwicklung der oberen Hüftpfanne oder eine Muskelschädigung der Augen äußert sich neben einer Linsenluxation auch in Form einer Myopie, einer großen und abgeflachten Hornhaut. Die kardiovaskuläre Untersuchung zeigt Aorten- und Mitralinsuffizienz, Mitralklappenprolaps, aufsteigendes Aortenaneurysma und Aortendissektion. Bei der Untersuchung des Nervensystems – bereits erwähnt – Ektasie der Dura mater, einschließlich lumbosakraler Meningozele und anderer Entwicklungsanomalien. Bei zweifelsfreiem Vorliegen der Krankheit bei Verwandten ersten Grades kann die Diagnose gestellt werden, wenn der Patient Manifestationen der Krankheit in zwei oder mehr Systemen, auch in bestimmten, aufweist (Linsenluxation, Dilatation und Dissektion der Aorta, Dura-Ektasie). ). Bei zweifelsfreier Abwesenheit erkrankter Verwandter ersten Grades wird die Diagnose gestellt, sofern Skeletterkrankungen festgestellt werden und mindestens zwei weitere Systeme am pathologischen Prozess beteiligt sind, darunter eines mit den spezifischsten Erscheinungsformen. Die Häufigkeit des Marfan-Syndroms in der Bevölkerung beträgt 1:10.000-1:15.000. Es gab keine Bevölkerungs- oder ethnischen Unterschiede in der Häufigkeit und im klinischen Bild der Erkrankung. Das Marfan-Syndrom ist eine typische autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die klinisch und genetisch gut untersucht ist. Der klinische Polymorphismus ist sehr ausgeprägt, seine Gründe sind jedoch unklar. Mit zunehmendem Alter des Vaters (insbesondere nach 35 Jahren) steigt die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit Marfan-Syndrom zu bekommen.

Phenylketonurie

Phenylketonurie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Aminosäurestoffwechsels. Klinisch wurde die Phenylketonurie 1934 von A. Fehling als eigenständige Form isoliert. Pathologische Manifestationen gehen mit einem Mangel des Leberenzyms Phenylalaninhydroxylase einher.

Ätiologie. Pathogenese.

Ein Enzymmangel führt zu einer Störung des Prozesses der Hydroxylierung von Phenylalanin zu Tyrosin. Die Folgen davon sind die Anreicherung von Phenylalanin im Blut in hohen Konzentrationen (Phenylalaninämie), die Bildung überschüssiger Mengen an Phenylbrenztraubensäure, Phenylessigsäure und Phenylmilchsäure sowie eine Störung der Bildung der Myelinscheide um das Axon im Zentralnervensystem. Darüber hinaus haben hohe Konzentrationen von Phenylalanin eine hemmende Wirkung auf eine Reihe von Enzymsystemen, die am Stoffwechsel anderer Aminosäuren beteiligt sind. Kinder mit Phenylketonurie werden gesund geboren, aber in den ersten Lebensmonaten entwickeln sich aufgrund der Aufnahme von Phenylalanin in den Körper über die Muttermilch klinische Manifestationen: erhöhte Erregbarkeit, Hyperreflexie, erhöhter Muskeltonus, Zittern, krampfartige epileptiforme Anfälle und eine charakteristische Erscheinung „Maus“-Geruch. Später entwickeln sich geistige Behinderung und Mikrozephalie. Da ein gestörter Phenylalaninstoffwechsel zu einem Rückgang des Tyrosinspiegels führt, ist eine der Manifestationen der Krankheit ein Rückgang des Melaninspiegels oder ein Aufhören der Melaninbildung. Daher kommt es bei den Patienten zu einer verminderten Pigmentierung der Haut, der Haare und der Iris der Augen. Der Krankheitsverlauf ist fortschreitend. Unbehandelt kann die geistige Behinderung schwerwiegende Folgen haben. Die Diagnose wird anhand des klinischen Bildes und der biochemischen Untersuchung von Urin (Nachweis von Phenylbrenztraubensäure) und Blut (Hyperphenylalaninämie) gestellt.

Eine frühzeitige Diagnose einer Phenylketonurie und eine vorbeugende Behandlung (Diät) verhindern die Entwicklung des Krankheitsbildes. Die Genetik der Phenylketonurie ist gut untersucht. Ein Jahr nach der klinischen Beschreibung der Krankheit bewies L. Penrose die autosomal-rezessive Natur der Vererbung. Das Phenylketonurie-Gen (Phenylalaninhydroxylase) befindet sich auf dem langen Arm des zwölften Chromosoms. Für die meisten Familien ist eine molekulargenetische Pränataldiagnostik und die Identifizierung von Heterozygoten möglich. Die Populationsgenetik der Phenylketonurie ist, wie bei den meisten autosomal-rezessiven Erkrankungen, komplex. Häufigkeit der Erkrankung in europäische Länder Im Durchschnitt liegt die Häufigkeit bei Neugeborenen bei 1:10.000, die Heterozygotenhäufigkeit bei 1:100.

Down-Syndrom.

Schauen wir uns einige Chromosomenerkrankungen an. Das Down-Syndrom, Trisomie 21, ist die häufigste und am besten untersuchte Chromosomenerkrankung. Die Geburtenrate von Kindern mit Down-Syndrom beträgt etwa 1:750 und weist keine zeitlichen, ethnischen oder geografischen Unterschiede und gleichaltrigen Eltern auf. Mit zunehmendem Alter (mehr bei der Mutter und in geringerem Maße beim Vater) steigt die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit dieser Pathologie zu bekommen, deutlich an und liegt im Alter von 45 Jahren bei etwa 3 %. Die zytogenetischen Varianten des Down-Syndroms sind vielfältig. In den meisten Fällen handelt es sich um Fälle einer vollständigen Trisomie 21 als Folge einer Chromosomen-Nichtdisjunktion in der Meiose. Daneben gibt es bekannte Fälle regelmäßige Trisomie, verbunden mit der Translokation des 21. Chromosoms auf ein anderes – das 21., 22., 13., 14. oder 15. Chromosom. Fast 50 % der Translokationsformen werden von Trägereltern geerbt und 50 % sind neu aufgetretene Mutationen. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen bei Neugeborenen mit Down-Syndrom beträgt 1:1. Das Krankheitsbild des Down-Syndroms ist vielfältig: angeborene Fehlbildungen, Störungen der postnatalen Entwicklung des Nervensystems, Immundefekte und andere Auffälligkeiten. Viele Symptome machen sich bereits bei der Geburt des Kindes bemerkbar und treten anschließend noch deutlicher hervor. Zu den kraniofazialen Dysmorphien gehören eine mongolische Augenform, ein rundes, abgeflachtes Gesicht, ein flacher Nasenrücken, eine große Zunge, Brachyzephalie und deformierte Ohren. Charakteristisch sind auch Muskelhypotonie und Gelenkschlaffheit.

Angeborene Herzfehler und Klinodaktylie werden häufig diagnostiziert. Es gibt Veränderungen in der Dermatoglyphe in Form einer Vierfinger- oder „Affen“-Falte auf der Handfläche, zwei Hautfalten statt drei auf dem kleinen Finger. Gekennzeichnet durch geringe Statur (20 cm unter dem Durchschnitt). Die Diagnose eines Down-Syndroms wird klinisch anhand einer Kombination mehrerer Symptome gestellt. Die wichtigsten davon sind: Abflachung des Gesichtsprofils (90 %), fehlender Saugreflex (85 %), überschüssige Haut am Hals (80 %), mongolische Augenform (80 %), Muskelhypotonie (80 %). , lockere Gelenke (80 %), dysplastisches Becken (70 %), deformierte Ohren (40 %), Klinodaktylie des kleinen Fingers (60 %), vierstellige Beugefalte (Querlinie) an der Handfläche (40 %) . Für die Diagnose ist die geistige Behinderung von großer Bedeutung. körperliche Entwicklung Kind. Die geistige Behinderung kann bis hin zur Schwachsinnigkeit reichen, und der IQ variiert stark zwischen den Kindern (der IQ liegt zwischen 25 und 75). Patienten mit Down-Syndrom leiden häufig an einer Lungenentzündung und haben schwere Infektionen im Kindesalter. Sie sind untergewichtig. Angeborene Mängel innere Organe und eine Schwäche des Immunsystems verlaufen in den ersten fünf Lebensjahren häufig tödlich. Die Differenzialdiagnose erfolgt bei anderen Formen von Chromosomenanomalien und angeborener Hypothyreose. Sowohl bei Verdacht auf ein Down-Syndrom als auch bei klinisch gesicherter Diagnose ist eine zytogenetische Untersuchung indiziert. Im letzteren Fall ist dies notwendig, um den Gesundheitszustand zukünftiger Kinder bei den Eltern des Kindes und seinen Verwandten vorherzusagen. Medizinische Assistenz Die Erkrankung von Kindern mit Down-Syndrom ist vielfältig und unspezifisch. Angeborene Herzfehler werden zeitnah beseitigt. Eine allgemeine Kräftigungstherapie und der Schutz vor schädlichen Umwelteinflüssen werden ständig durchgeführt. Viele Patienten mit Trisomie 21 sind in der Lage, ein unabhängiges Leben zu führen, einfache Berufe zu meistern und eine Familie zu gründen.

Patau-Syndrom

Das Patau-Syndrom – Trisomie auf dem 13. Chromosom – wurde 1960 als eigenständige nosologische Form als Ergebnis einer genetischen Studie an Kindern mit angeborenen Fehlbildungen isoliert. Es wurden einfache und Translokationsformen der Trisomie 13 nachgewiesen, die jedoch klinisch und pathologisch nicht zu unterscheiden sind. Die Inzidenz des Patau-Syndroms bei Neugeborenen beträgt 1:6000. Das Geschlechterverhältnis liegt bei dieser Pathologie bei etwa 1:1. Eine häufige Komplikation beim Tragen eines Fötus mit Patau-Syndrom ist Polyhydramnion (50 %). Die Krankheit ist durch multiple, schwere Fehlbildungen des Gehirns, der Gehirn- und Gesichtsschädelteile sowie der inneren Organe gekennzeichnet. Der Schädelumfang ist meist reduziert, die Stirn ist schräg, niedrig; Die Lidspalten sind schmal, der Nasenrücken ist eingesunken, die Ohren sind niedrig und deformiert (80 %). Ein typisches Symptom ist eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (70 %). Defekte innerer Organe kommen immer in verschiedenen Kombinationen vor: Herzfehler (80 %), unvollständige Darmrotation (40 %), Nierenzysten (42 %), Anomalien der inneren Geschlechtsorgane (73 %), Pankreasdefekte (43 %) . Häufig wird eine Polydaktylie der Hände (50 %) und ihrer Beugestellung (44 %) beobachtet. Kinder mit Patau-Syndrom leiden fast immer an ausgeprägter Idiotie. Die klinische Diagnose basiert auf einer Kombination charakteristischer Fehlbildungen. Der entscheidende Faktor bei der Diagnose ist jedoch die Untersuchung der Chromosomen. Eine zytogenetische Untersuchung ist in jedem Fall, auch bei verstorbenen Patienten, angezeigt, um eine Prognose für künftige Kinder in der Familie zu erstellen. Therapeutische Maßnahmen sind unspezifisch: allgemeine Kräftigungsbehandlung, sorgfältige Pflege, Vorbeugung von Erkältungen und Infektionskrankheiten. Aufgrund schwerer angeborener Fehlbildungen sterben die meisten Kinder mit Patau-Syndrom in den ersten Lebenswochen oder -monaten, einige Patienten leben jedoch bis zu mehreren Jahren.

Klinefelter-Syndrom.

Das Klinefelter-Syndrom gehört zur Gruppe der Geschlechtschromosomenpolysomien. Die Krankheit umfasst Fälle von Polysomie, bei denen mindestens zwei X-Chromosomen und mindestens ein Y-Chromosom vorhanden sind. Das häufigste (ca. 1:600) Klinefelter-Syndrom tritt mit einem Satz von 47,XXY auf. Dieses Syndrom ist auch klinisch das typischste. Polysomievarianten mit einer großen Anzahl an X- und Y-Chromosomen (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) sind selten. Das Vorhandensein des Y-Chromosoms bestimmt die Bildung des männlichen Geschlechts. Bis zur Pubertät entwickeln sich Jungen nahezu normal. Das durch das zusätzliche X-Chromosom verursachte genetische Ungleichgewicht macht sich klinisch in der Pubertät in Form einer Unterentwicklung der Hoden und sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale bemerkbar. Männer mit Klinefelter-Syndrom haben normalerweise eine große Statur, einen asthenischen oder eunuchoiden Körperbau und eine schlechte Gesichts-, Achsel- und Schambehaarung. Es wird eine leichte bis mittelschwere geistige Behinderung und in einem Viertel der Fälle eine Gynäkomastie festgestellt. Die Patienten sind unfruchtbar (Azoospermie, Oligospermie).

Shereshevsky-Turner-Syndrom.

Das Shereshevsky-Turner-Syndrom ist die einzige Form der Monosomie bei Lebendgeburten. Die Zytogenetik des Syndroms ist vielfältig. Mehr als die Hälfte aller Patienten mit diesem Syndrom haben eine einfache vollständige Monosomie auf dem X-Chromosom (45,X). In anderen Fällen werden Mosaikformen und seltenere Formen mit strukturellen Anomalien der X-Chromosomen (Deletion, Translokation und andere Anomalien) beobachtet. Klinisch äußert sich das Shereshevsky-Turner-Syndrom durch die folgenden Symptome. Seitens des Fortpflanzungssystems kommt es entweder zu einem völligen Fehlen der Gonaden (Agenesie) oder zu einer Hypoplasie der Gebärmutter und der Eileiter, primärer Amenorrhoe, Östrogenmangel und sexuellem Infantilismus. Es gibt verschiedene Defekte des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren. Es gibt keinen Rückgang der Intelligenz, aber die Patienten zeigen emotionale Instabilität und Infantilismus geistiger Prozesse. Das Erscheinungsbild der Patienten ist eigenartig. Es werden charakteristische Symptome festgestellt: ein kurzer Hals mit überschüssiger Haut und flügelartigen Falten; V Jugend es wird eine Verzögerung im Wachstum und in der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale festgestellt; Erwachsene zeichnen sich durch Skeletterkrankungen, kraniofaziale Dysmorphie, Valgusabweichung der Knie- und Ellenbogengelenke, tiefe Lage der Ohren, Körperfehlverhältnisse (kurze Beine, relativ breiter Schultergürtel, schmales Becken) aus. Die Körpergröße erwachsener Patienten liegt 20–30 cm unter dem Durchschnitt. Die Behandlung von Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom ist komplex und umfasst rekonstruktive und plastische Chirurgie, Hormontherapie (Östrogene, Wachstumshormon) und Psychotherapie.

Cry-Cat-Syndrom.

Beim Cri-Cat-Syndrom handelt es sich um eine partielle Monosomie am kurzen Arm des Chromosoms 5 (5p-). Das Syndrom wird durch eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 5 verursacht. Bei Kindern damit Chromosomenanomalie Es ertönt ein ungewöhnlicher Schrei, der an das fordernde Miauen oder Schreien einer Katze erinnert. Die Häufigkeit des Syndroms ist bei Deletionssyndromen recht hoch – 1:45000. Zytogenetisch wird in den meisten Fällen eine Deletion mit dem Verlust von einem Drittel bis der Hälfte des kurzen Arms von Chromosom 5 nachgewiesen, seltener wird ein vollständiger Verlust des kurzen Arms beobachtet. Für die Entwicklung des klinischen Bildes des Syndroms kommt es nicht auf die Größe des verlorenen Bereichs an, sondern auf ein bestimmtes unbedeutendes Fragment des Chromosoms. Das klinische Bild des Syndroms ist bei einzelnen Patienten je nach Kombination angeborener Fehlbildungen von Organen sehr unterschiedlich. Das charakteristischste Zeichen – „Katzenschrei“ – wird durch Veränderungen im Kehlkopf verursacht. Bei den meisten Patienten treten bestimmte Veränderungen am Schädel und im Gesicht auf: mondförmiges Gesicht, Mikrozephalie, Mikrogenie, antimongoloide Augenform, hoher Gaumen, flacher Nasenrücken, Verformung der Ohren. Darüber hinaus gibt es angeborene Herzfehler, Bewegungsapparat und innere Organe. Die Schwere der klinischen Symptome verändert sich mit zunehmendem Alter. „Katzenschrei“, Muskelhypotonie und mondförmiges Gesicht verschwinden mit zunehmendem Alter, Mikrozephalie wird deutlicher sichtbar, psychomotorische Unterentwicklung und Strabismus schreiten fort. Die Lebenserwartung der Patienten hängt von der Schwere des gesamten Krankheitsbildes, der Schwere angeborener Defekte innerer Organe (vor allem des Herzens), dem Grad der medizinischen Versorgung usw. ab Alltagsleben. Die meisten Patienten sterben im ersten Lebensjahrzehnt. In jedem Fall ist eine zytogenetische Untersuchung des Patienten und seiner Eltern angezeigt.

Fragiles Chromosomen-Syndrom (Fra, Martin-Bell-Syndrom) (Q99.2)

Prader-Willi-Syndrom (Männer) und Angelman-Syndrom (Frauen) (Q87.1)

Karyotyp 46 XX oder XY, 15r-.

Klinik - Muskelhypotonie, Hypogonadismus, Fettleibigkeit, geistige Behinderung, kleine Hände und Füße, Mikrozephalie, hochgewölbter Gaumen, Karies, Mikrodontie, Hypoplasie der Ohrmuscheln, Skoliose, Syndaktylie, transversale Palmarfalte, gestörte Bewegungskoordination, Krämpfe, Diabetes mellitus.

Vervielfältigung- Chromosomenduplikation. Bei der Tandemduplikation handelt es sich um das Auftreten eines benachbarten Arms eines zusätzlichen Chromosoms ausgehend vom Zentromer des Chromosoms. Aberrationsmechanismus:

Aufgrund einer Zunahme des einen oder anderen Abschnitts des Chromosoms;

Aufgrund unausgeglichener Translokationen.

3. Syndrom 9 r+ (Retore-Syndrom) (Q92.9).

Karyotyp 46 XX oder XY, 9p+. In Bezug auf die Häufigkeit des Auftretens bei oligophrenen Kindern liegt es an zweiter Stelle nach der Down-Krankheit.

Klinische und morphologische Anzeichen:

Pränatale mäßige Hypoplasie, Wachstumsverzögerung;

Mikrozephalie, antimongoloide Augenform;

Mentale Behinderung;

Hyperplasie des 3. und 4. Fingerglieds;

Fehlbildungen innerer Organe (Herz und Nieren).

Die Lebensprognose ist günstig, wenn keine Pathologie der inneren Organe vorliegt.

Es gibt zwei- bis dreimal mehr erkrankte Jungen als Mädchen. Jungen erkranken schwerer. Die Bevölkerungshäufigkeit beträgt 1:2.000 – 1:5.000 aller Lebendgeburten, was mit dem Down-Syndrom vergleichbar ist.

Die Krankheit gehört naturgemäß zur Gruppe der monogenen Erbkrankheiten. Durch eine Genmutation (Ausdehnung instabiler Trinukleotidwiederholungen (CGG) im 5-untranslatierten Bereich des FMR-I-Gens (fragile geistige Behinderung) wird jedoch der entsprechende Abschnitt des X-Chromosoms (q27.3) deutlich verlängert ), dadurch wird seine Struktur gestört – die Region sieht aus wie ein „Satellit“ der langen Schulter.

Bisher ging man davon aus, dass die Krankheit X-chromosomal-rezessiv vererbt wird. In der Bevölkerung gibt es 1:500 oder mehr weibliche Überträger. Erstmals 1943 als geistiges Retardierungssyndrom beschrieben.

Minimale diagnostische Anzeichen:

Mäßige oder schwere geistige Behinderung,

Große abstehende Ohren, hervorstehende Stirn, massives Kinn,

Makroorchismus,

Charakteristischer geistiger Defekt:

Im Bereich der Kommunikation – mangelnder Kontakt zu anderen und Gleichaltrigen;

Motorisches Enthemmungssyndrom;

Gekennzeichnet durch zwanghafte Bewegungen (Zähneknirschen, Schaukeln usw.);

Sprache – stereotype Klischees, Agrammatismus, Echolalie, Neologismen;

Aggressives Verhalten (Wunsch, alles aus Bosheit zu tun, zu schlagen, zu beißen usw.);

Mangelndes Verlangen, gemocht zu werden, Lob und Anerkennung zu erlangen;

Autismus, psychische Isolation;

Mangel an Kritik im Verhalten.

Fettleibigkeit, Gynäkomastie, Hypospadie, weiche, dehnbare Haut, Schwäche der Bänder der Knie- und Sprunggelenke sowie Mitralklappenprolaps sind häufig.

Monogene Syndrome und Krankheiten (MS) oder genetische (im Ausland auch als solche bezeichnet) Krankheiten unterliegen der Mendelschen Vererbung und beruhen auf einzelnen Gen- oder Punktmutationen. MB machen einen erheblichen Teil der Erbkrankheiten aus und sind heute für mehr als 4.500 Krankheiten verantwortlich. Laut Literatur werden sie in verschiedenen Ländern bei 30–65 Kindern pro 1000 Neugeborenen nachgewiesen, was 3,0–6,5 % entspricht, und in der Struktur der Gesamtsterblichkeit von Kindern unter 5 Jahren machen sie 10–14 % aus.

Viele MB stellen trotz eines relativ hohen Niveaus an medizinischen und biologischen Kenntnissen erhebliche Schwierigkeiten bei der rechtzeitigen Diagnose und wirksamen Behandlung dar und führen häufig zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten, zu Behinderungen und zum frühen Tod.

Die Erkrankungen sind zahlreich und durch einen ausgeprägten klinischen Polymorphismus gekennzeichnet. Die Klassifizierung monogener Erkrankungen basiert auf mehreren Prinzipien:

1. Gemäß der führenden systemischen Pathologie – je nach Organ- und Systemtyp.

2. Nach Ätiologie. In diesem Fall gibt es 2 Klassen von Krankheiten:

· - Krankheiten mit einem nachgewiesenen primären molekularen (biochemischen) Defekt. Die Zahl solcher Krankheiten nimmt weiterhin stetig zu: Betrug diese Klasse laut McKusick-Katalog im Jahr 1990 etwa 100 Krankheiten, so waren es Ende 1993 bereits 328 und im Jahr 2001 etwa 500 (10-11 % von alle MB);

· - Krankheiten mit einem nicht identifizierten primären molekularen (biochemischen) Defekt. Diese Krankheiten machen etwa 90 % aller MB aus.

Ein primärer molekularer Defekt besteht darin, ein defektes Gen zu identifizieren und die Art seiner spezifischen Veränderungen festzustellen, deren Aussehen und Vererbung die Entwicklung der Krankheit bestimmen, d. h. wir sprechen von Veränderungen im Genort.

Unter einem primären biochemischen Defekt versteht man die Ebene einer einfachen biochemischen Reaktion (Funktion), an der das Proteinprodukt eines normalen Gens beteiligt ist und die primär aufgrund eines entsprechenden Defekts in der Proteinstruktur gestört ist.

3. Je nach Art der Vererbung des pathologischen Merkmals (siehe im Abschnitt „Methoden der medizinischen Genetik“):

Autosomal-dominant (D),

Autosomal-rezessiv (R),

Geschlechtschromosomengebunden (X-sc) dominant und rezessiv

Mitochondrial.

4. Durch die vorherrschende Niederlage der einen oder anderen Art von Austausch. Aufgrund dieses Prinzips werden viele Stoffwechselstörungen als hereditäre Stoffwechselerkrankungen (HMDs) bezeichnet. Unter ihnen wurden mehr als 700 Formen identifiziert, darunter 200 mit einem nachgewiesenen biochemischen Defekt. Unter den NBOs gibt es:

4.1 Erkrankungen des Aminosäurestoffwechsels (PKU, Tyrosinose, Alkaptonurie, Leuzinose usw.);

4.2 Erkrankungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Galaktosämie, Glykogenose, Mukopolysaccharidose);

4.3 Erkrankungen des Fettstoffwechsels (essentielle familiäre Lipidose, Gangliosidose, Sphingolipidose, Cerebrosidose, Leukodystrophie, Hyperlipidämie usw.);

4.4 Erkrankungen der Kortikosteroid-Biosynthese (adrenogenitales Syndrom, Hypoaldosteronismus usw.);

4.5 Erkrankungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels (orotische Azidurie, Gicht usw.);

4.6 Erkrankungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels (Gilbert-, Crigler-Najjar-Syndrom, Porphyrie usw.);

4.7 Erythronerkrankungen (Fanconi-Anämie, hämolytische Anämie, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel usw.);

4,8 Metallkrankheiten (Wilson-Konovalov-Krankheit, Menkes-Krankheit, familiäre periodische Lähmung usw.);

4.9 Erkrankungen des Transportsystems der Nieren (De-Toni-Debreu-Fanconi-Krankheit, Vitamin-D-resistente Rachitis, Tubulopathien etc.);

4.10 Erkrankungen der Lymphozyten und Leukozyten (Adenosin-Desaminase-Mangel, septische Granulomatose usw.).

Darüber hinaus werden im Rahmen der NBD Speicherkrankheiten (Thesaurismosen) gesondert unterschieden. Dies ist eine Gruppe von Krankheiten, die durch einen Mangel an lysosomalen Enzymen verursacht werden und sich durch die fortschreitende Ablagerung von Substanzen einer bestimmten Art (normalerweise Vorläufer von Reaktionen) in den Zellen verschiedener Gewebe manifestieren – Glykogenose, Zerebrosidose usw. (unten beschrieben).

Erkrankungen des Aminosäurestoffwechsels

Charakteristisch für fast alle Erkrankungen dieser Gruppe ist die Art der Vererbung – autosomal-rezessiv, d.h. 25 % der Nachkommen zweier klinisch gesunder Träger (Heterozygoten) sind betroffen.

Ein häufiges biochemisches Zeichen ist Gewebeazidose und Aminoazidurie (nach diesem Symptom wird die gesamte Krankheitsgruppe genannt).

Unspezifische klinische Symptome: Erbrechen, Dehydration (Intoxikationssyndrom), neurologische Störungen – lethargischer Zustand oder Unruhe, Krampfsyndrom.

Mit zunehmendem Alter treten eine verzögerte psychomotorische Entwicklung, ein Rückfall bereits erworbener Fähigkeiten, eine geistige Behinderung (sogar Idiotie) und eine verzögerte körperliche Entwicklung auf.

 Phenylketonurie (PKU) (E70.1)

(12q24.1 RAS, PKU1 oder – bei Dihydropteridinreduktase-Mangel – 4q15.1) Häufigkeit 1:10.000. R.

Das Kind kommt gesund zur Welt. Phänotypische Merkmale – blondes Haar, helle Haut, blaue Augen. Klinische Symptome einer PKU (geistige Behinderung, Krampfsyndrom, Hyperkinese, Gangart, Schneiderhaltung, Neigung zu Dermatitis) treten 3-6 Monate nach der Geburt auf.

Der wichtigste biochemische Marker von PKU – ein Anstieg der Plasmakonzentration von Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie) – wird 3-4 Tage nach Beginn der Fütterung bestimmt.

Biochemische Diagnosekriterien:

Felling-Test (Screening-Test): grüner Urin;

Indikatorpapiertests mit Biofan R;

Guthrie-Test;

Immunoenzym-Methode mit dem Fluroskop-Gerät.

Der Phenylalaninspiegel im Plasma liegt über 200 mg/l;

Normale Plasma-Tyrosinspiegel;

Erhöhtes Niveau im Urin von Phenylalanin-Metaboliten (Phenylbrenztraubensäure und Hydroxyphenylessigsäure), Mäuseuringeruch;

Verminderte Toleranz gegenüber eingenommenem Phenylalanin;

Normale Toleranz gegenüber dem Tetrahydrobiopterin-Cofaktor.

Eine rechtzeitige Behandlung (Diättherapie) sorgt für eine gute klinische Wirkung und eine normale Lebenserwartung.

 Leuzinose (Ahornsirupkrankheit) (E71.0)

(19q13.1, 1p31.2 – Typ 2, 6p22.2 – Typ 3) Häufigkeit 1:90.000 – 120.000. R.

Klinisch äußert sich die Erkrankung in der ersten Lebenswoche durch Erbrechen, einen schrillen Schrei und das Auftreten eines charakteristischen Uringeruchs, der an den Geruch von Ahornsirup oder Gemüsesud erinnert. In diesem Fall treten neurologische Symptome auf: fehlende Sehnenreflexe, Muskelhypotonie, generalisierte und fokale Krämpfe, Störung des Atemrhythmus. Es wird eine langsame psychomotorische Entwicklung festgestellt, gefolgt von geistiger Behinderung. Mögliche Entwicklung komatöser Zustand, früher Tod.

Die Krankheit beruht auf einer enzymatischen Blockade der Decarboxylierung verzweigtkettiger Aminosäuren – Leucin, Isoleucin, Valin. Der Spiegel dieser AMKs im Blut und Urin ist erhöht. Erhöhte Ausscheidung von Ketosäuren im Urin.

Monogene Erkrankungen sind in ihren phänotypischen Erscheinungsformen äußerst vielfältig, daher ist ihre Klassifizierung nach bestimmten Kriterien möglich, die von Ärzten verschiedener Fachrichtungen bei der Arbeit mit monogenen Erkrankungen verwendet werden.

Für Genetiker ist es praktisch, die Klassifizierung monogener Krankheiten auf der Art der Vererbung zu basieren, was es mit einem informativen Stammbaum ermöglicht, die diagnostische Suche in Katalogen und Atlanten von Erbkrankheiten um das Zweifache für autosomale oder fast das Zehnfache für Geschlecht einzuschränken -assoziierte Syndrome, berechnen das Ausmaß des genetischen Risikos und bestimmen die genetische Prognose in der Familie. Der Nachteil ist die hohe Häufigkeit sporadischer Fälle von Erbkrankheiten und die Unmöglichkeit, die Art der Vererbung sowie verschiedene Vererbungsarten (und dementsprechend unterschiedliche Gendefekte) mit ähnlichen Phänotypen zu bestimmen.

Ärzte sind mit der sogenannten klinischen Klassifizierung vertraut, d. h. nach der vorherrschenden Schädigung eines Organs oder Systems. Der Nachteil ist die polysystemische und multiorganische Natur der meisten monogenen Syndrome sowie die vorherrschenden Läsionen verschiedener Organe innerhalb derselben Nosologie.

Für biochemische Genetiker ist eine „biochemische“ Klassifizierung praktisch, die zunächst alle monogenen Krankheiten in zwei ungleiche Krankheitsgruppen mit identifizierten und unentdeckten primären biochemischen Defekten einteilt. Trotz aller Erfolge der modernen biochemischen Genetik gibt es um ein Vielfaches mehr Krankheiten mit einem unentdeckten biochemischen Defekt als Krankheiten mit einem identifizierten biochemischen Defekt, was ein Nachteil dieser Klassifizierung ist.

Die pathogenetische Klassifikation monogener Erkrankungen unterteilt sie je nach pathogenetischem Hauptzusammenhang in Gruppen: Stoffwechselstörungen, Morphogenesestörungen, eine Kombination dieser Komponenten.

Hereditäre Stoffwechselerkrankungen (HMDs) sind eine der zahlreichsten und am besten untersuchten Gruppen monogener Erkrankungen des Menschen. Die Pathogenese dieser Krankheitsgruppe beruht auf Störungen bestimmter biochemischer Prozesse mit der Anreicherung jeglicher Metaboliten oder dem Fehlen von Endreaktionsprodukten. Bei aller Vielfalt von NBO ist es möglich, gemeinsame klinische Symptome zu identifizieren, die sie zu einer Gruppe zusammenfassen:

verzögerte psychomotorische Entwicklung bei Kindern junges Alter(geistige Behinderung bei Kindern über 3 Jahren);

· neurologische Störungen: Krämpfe, erhöhter oder verminderter Muskeltonus, spastische Parese, Mikrozephalie, Ataxie, Myopathie usw.;

· dyspeptische Störungen, Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Nahrungsmitteln und Medikamenten, gestörte Darmresorption (Malabsorption);

· Verletzung der körperlichen Entwicklung – unzureichendes oder übermäßiges Körpergewicht, abnormales Wachstum, Verformung der Knochen des Rumpfes und der Gliedmaßen;

· spezifische Farbe und Geruch des Urins (Körpers);

· Katarakte, andere Seh- und Hörstörungen;

· Hepatosplenomegalie, anhaltende Gelbsucht bei Neugeborenen, Leberzirrhose;

· Veränderungen der Haarfarbe und -struktur, Hauterscheinungen;

· plötzliches Todessyndrom.

Unter multiplen angeborenen Fehlbildungen (MCDM) versteht man einen Komplex aus zwei oder mehr Entwicklungsfehlern, die in unterschiedlichen Systemen nicht durcheinander induziert werden. Von MVDP-Syndromen kann man bei einer stabilen Kombination von Entwicklungsstörungen bei zwei oder mehr Patienten sprechen.

MVPR-Syndrome können auf Chromosomenanomalien (sowohl numerische als auch strukturelle), Genmutationen und der Wirkung ungünstiger Umweltfaktoren (Teratogene) auf den Fötus beruhen.

Der Begriff „nicht-chromosomale Syndrome“ wird sehr häufig verwendet, was nicht ganz korrekt, aber zweckmäßig ist, um MVPR-Syndrome zu bezeichnen, die nicht mit einer Chromosomenpathologie assoziiert sind.

Die Diagnose nicht-chromosomaler CFPR-Syndrome ist schwieriger als die Diagnose chromosomaler CFPR. Eine genaue Diagnose monogener MVPR-Syndrome ist nur mit molekulargenetischen Forschungsmethoden möglich. 20 % der nicht-chromosomalen CFDP-Syndrome sind rezessiv vererbte Formen mit einem hohen Risiko für ein Wiederauftreten in Familien. Unter Berücksichtigung aller Vererbungsarten beträgt das Gesamtrisiko eines erneuten Auftretens in Familien nicht-chromosomaler Syndrome 10 %. Dies unterstreicht einmal mehr die Bedeutung der Diagnose nicht-chromosomaler Syndrome.

Die Gruppe der monogenen MVPR-Syndrome, die etwa 40 % aller Fälle von Syndromen nicht-chromosomaler Ätiologie ausmachen, ist mit mehreren Hundert durch die größte Zahl nosologischer Formen vertreten. Die rezessiv und dominant vererbten Formen sind zahlenmäßig gleich.

Die Zahl der bekannten MVPR-Syndrome ist sehr groß und es werden immer mehr neue Formen identifiziert. Von einem neuen Syndrom kann man ausgehen, wenn bei mehreren Mitgliedern derselben Familie ein ungewöhnlicher Defektkomplex festgestellt wird und wenn bei mehreren Patienten aus verschiedenen Familien ein ungewöhnlicher Defektkomplex festgestellt wird.

5.3. Merkmale der häufigsten monogenen Formen

erbliche Pathologie

Phenylketonurie

Phenylketonurie (PKU) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen mit einer Störung im Stoffwechsel der Aminosäure Phenylalanin. Die höchste PKU-Häufigkeit wird in der Tschechischen Republik, Polen, Irland, Schottland und der Türkei verzeichnet (von 1:3.000 bis 1:6.000), die niedrigste in Finnland, Japan, bei der indigenen Bevölkerung Afrikas und bei aschkenasischen Juden ( 1:70.000 - 1:200.000). In Moskau wird die Inzidenz von PKU auf 1:7.000 Neugeborene geschätzt. Im Jahr 1953 zeigte Jervis, dass PKU durch das völlige Fehlen der hepatischen Phenylalanin-4-hydroxylase verursacht wird. Phenylalanin ist eine essentielle Aminosäure, die nicht im Körper synthetisiert wird, sondern mit Nahrungsmitteln, hauptsächlich tierischen Ursprungs (Milch und Milchprodukte, Fleisch, Fisch, Eier und Produkte, die diese enthalten), geliefert wird, geschweige denn mit Proteinen. pflanzlichen Ursprungs(Getreide, Hülsenfrüchte), Pilze, mit dem Süßstoff Aspartam, der Phenylalanin enthält (einige kohlensäurehaltige Getränke, Kaugummi, Süßwaren). Phenylalanin, das in den Körper gelangt, wird durch ein Enzym in Tyrosin und dann in den Neurotransmitter Melanin umgewandelt. Bei einem Enzymmangel kommt es zunächst zu einer Anreicherung von Phenylalanin, die als Hyperphenylalaninämie (HPA) registriert wird, und anschließend zu seiner Umwandlung in Ketonkörper (Phenylketessigsäure, Phenylbrenztraubensäure, Phenylmilchsäure). Es ist das Vorhandensein dieser Säuren (und nicht der Mangel an Tyrosin), die hauptsächlich das Zentralnervensystem beeinflussen, das das klinische Bild der Krankheit bestimmt - erhöhte Erregbarkeit der Neuroreflexe, Krämpfe, Bildung von Mikrozephalie, psychomotorische und Sprachentwicklung und in der Folge geistige Behinderung mit Verhaltensstörungen. Die Farbe der Iris, der Haut und der Haare ist bei solchen Kindern meist hell (Melaninmangel), ekzematöse Hautläsionen und Dyspepsie sind häufig. Das auffälligste klinische Zeichen von PKU ist ein scharfer, unangenehmer Geruch bei kranken Kindern. Verschiedene Autoren beschreiben es als muffig, mausig, wölfisch, stallig, verschwitzte Füße usw. Der Geruch ist so spezifisch, dass, wie Experten scherzen, die Diagnose anhand dieses Symptoms gestellt werden kann. Ohne Behandlung treten die ersten klinischen Anzeichen der Krankheit normalerweise im Alter von 2 bis 3 Monaten auf.

Der normale Phenylalaningehalt im Blut beträgt 1–2 mg %, bei PKU übersteigt der Phenylalaninspiegel 20 mg % (vielleicht 70 mg %), bei HFA (oft ohne klinische Manifestationen) ein Zwischenwert (10–15 mg). %). Die Diagnose von Phenylalanin-Stoffwechselstörungen wird seit Ende der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts in Entbindungskliniken im Rahmen des staatlichen Programms zum biochemischen Massenscreening von Neugeborenen durchgeführt. Als pathogenetische Behandlung wird derzeit eine Diättherapie mit einer starken Begrenzung des Phenylalaningehalts in Lebensmitteln eingesetzt, d -0,5 g/Tag müssen alle in der Nahrung vorhanden sein, um eine normale Proteinsynthese zu gewährleisten und einen starken Rückgang des Körpergewichts und eine allgemeine Aminoazidurie zu verhindern) Mischungen - Proteinhydrolysate. Das staatliche Programm des biochemischen Massenscreenings von Neugeborenen sieht die kostenlose Behandlung identifizierter Patienten vor, d Die Formel wird Kindern als vollwertige Nahrungsergänzung verabreicht. Grundlegende vegetarische Ernährung. Die strikte Einhaltung der sogenannten phenylalaninfreien Diät ist von den ersten Lebenstagen bis zum Alter von 10-12 Jahren – dem Alter der Intelligenzbildung – notwendig. Die Behandlung, die mit dem Auftreten der ersten klinischen Manifestationen im Alter von 2 bis 4 Monaten begonnen wird, erweist sich für die normale geistige Entwicklung als unwirksam, da die Wirkung pathologischer Metaboliten auf das Zentralnervensystem des Kindes bereits zu irreversiblen Veränderungen geführt hat; nur die motorische Entwicklung kann verbessert werden und die Der pathologische Prozess verlangsamte sich. Dann sind einige „Ernährungsfehler“ möglich, aber es ist inakzeptabel, mit gesunden Menschen einen Tisch zu teilen. Bei Verstößen gegen die Diät können einige pathologische Symptome auftreten: Schlafprobleme, Reizbarkeit, verminderte Konzentration, Gedächtnisverlust, verminderte Leistungen in Schule oder Universität usw. Vor dem Hintergrund erneuter Ernährungseinschränkungen erfolgt eine allmähliche Wiederherstellung des normalen Wohlbefindens.

PKU ist eine genetisch heterogene Erkrankung. Es wurden bereits etwa 10 verschiedene Gene und mehr als 200 Mutationen beschrieben, die zu einer Hyperphenylalaninämie mit einem vielfältigen Krankheitsbild führen, das von einer schweren bösartigen Form bis zu leichten vorübergehenden Zuständen ohne klinische Manifestationen reicht. Die klassische PKU mit einem Defekt des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (das Gen ist auf Chromosom 12 lokalisiert) macht etwa 98 % aller Krankheitsfälle aus. Eine der schwersten Formen der PKU geht mit einem Defekt des Enzyms Dihydropteridinreduktase einher (das Gen ist auf Chromosom 4 lokalisiert) und ist ernährungsresistent, d. h. die Wirkung einer reinen Diät mit Phenylalaninrestriktion tritt nicht auf. In diesem Fall ist eine Kombinationstherapie mit einem Cofaktor und biogenen Aminen erforderlich. Es ist wichtig zu beachten, dass die Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase, die 10 % des Normalwerts ausmacht, eine normale somatische und normale Aktivität gewährleistet geistige Entwicklung ohne spezielle Diät (HFD). Anhaltende klinische Kombinationen von HPA mit Sklerodermie wurden beschrieben. Es gibt Fälle, in denen Menschen mit PKU (Phenylalaninspiegel im Blut über 20 mg), die keiner Behandlung ausgesetzt waren, eine normale geistige Entwicklung hatten. Enzym- und Gentherapie werden entwickelt.

Aufgrund des Erfolgs der Behandlung von PKU haben gesunde Erwachsene, die homozygot für das defekte Gen sind, die Möglichkeit, zu heiraten und Kinder zu bekommen. Es wurde beobachtet, dass die männlichen Nachkommen gesund waren (Heterozygoten) oder PKU hatten (Homozygoten), was eine vielversprechende Behandlung mit Diät bedeutete. Die Nachkommen von Frauen litten unabhängig vom Genotyp an intrauteriner Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie, angeborenen Herzfehlern, mit zunehmendem Alter auftretender geistiger Behinderung und manchmal unter Krämpfen oder spastischen Lähmungen. Dieser pathologische Komplex wurde als „mütterliche Wirkung der PKU“ definiert. In seltenen Fällen werden Fehlbildungen des Skeletts, des Magen-Darm-Trakts, der Augen, der Milz und der Lunge und häufiger eine Ösophagusatresie beschrieben. Bei Frauen mit PKU kommt es häufiger zu Fehlgeburten. Später wurde festgestellt, dass die Entwicklung des Fötus durch hohe Konzentrationen von Phenylalanin und seinen Metaboliten (Ketosäuren) im Blut der Mutter beeinträchtigt wird. Um einen „mütterlichen Einfluss“ auf den Fötus zu verhindern, wird allen betroffenen Frauen eine strenge Diät mit starker Einschränkung des Phenylalanins verordnet. Darüber hinaus wird die Wirkung der Diät nur dann festgestellt, wenn eine Frau mehrere Monate vor der geplanten Empfängnis damit beginnt, sie einzuhalten. Tatsächlich sollte eine Frau vor der Schwangerschaft auf eine proteinfreie Ernährung umstellen und ab dem Zeitpunkt der Schwangerschaft Proteinhydrolysate mit einer minimalen Menge Phenylalanin in die Ernährung aufnehmen, die zur diätetischen Therapie von Neugeborenen mit PKU verwendet werden, und diese ständig überwachen der Phenylalaninspiegel im Blut, obwohl dieses Kriterium die Gesundheitsprognose des Kindes nicht genau vorhersagen kann. Es ist zu beachten, dass auch die Einhaltung einer Eliminationsdiät keine Garantie für die Geburt eines gesunden Nachwuchses ist, die Wahrscheinlichkeit eines solchen Ereignisses jedoch deutlich erhöht. In unserem Land gibt es kein staatliches Programm für schwangere Frauen mit PKU, daher ist eine kostenlose Versorgung dieses Kontingents mit entsprechenden Diätprodukten nicht vorgesehen. Ähnliche Probleme mit der Entwicklung einer Mikrozephalie bei Nachkommen werden bei klinisch gesunden Frauen mit HFA beobachtet. In diesem Fall die Taktik therapeutische Maßnahmen das gleiche wie für Frauen mit PKU.

II. Rheuma, Polyarthritis, diffuse Bindegewebserkrankungen, Herzfehler, subakute septische Endokarditis (bakterielle Endokarditis)

Abgeschlossen: Master 1 Jahr

Vollzeitausbildung

Suleymanova Elsa

Geprüft von: Garipova M.I.

Erbliche Krankheiten- Krankheiten, deren Auftreten und Entwicklung mit Defekten im Programmierapparat von Zellen verbunden sind, die über Gameten vererbt werden. Der Begriff wird in Bezug auf polyätiologische Erkrankungen verwendet, im Gegensatz zu einer engeren Gruppe – Genkrankheiten.

Erbkrankheiten sind Krankheiten, die durch Störungen in den Prozessen der Speicherung, Übertragung und Umsetzung genetischer Informationen verursacht werden.

Erbkrankheiten beruhen auf Störungen (Mutationen) erbliche Informationen - chromosomal, gentechnisch und mitochondrial. Daher die Klassifizierung von Erbkrankheiten. Erbkrankheiten sind zahlreich (über 6000 sind bekannt) und in ihren Erscheinungsformen vielfältig. Für einen erheblichen Teil der Erbkrankheiten ist die Art der Vererbung geklärt – pathologische Merkmale können neben normalen auch autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und geschlechtsgebunden (X-chromosomal-dominant, X-chromosomal-rezessiv und Y-chromosomal-dominant) vererbt werden. verknüpfte Vererbungsarten). Die wichtigsten Methoden, mit denen diese oder jene Art von Vererbung festgestellt wird, sind klinische und genealogische Methoden, die auf der Analyse von Stammbäumen und einer genaueren Segregationsanalyse basieren, deren Gegenstand in der Regel die sogenannten Kernfamilien (d. h. Eltern) sind und Kinder).

Unter den Erbkrankheiten, die durch Mutationen entstehen, werden traditionell drei Untergruppen unterschieden: : monogene Erbkrankheiten, polygene Erbkrankheiten und Chromosomenaberrationen.

Es ist notwendig, von Erbkrankheiten zu unterscheiden angeborene Krankheiten, die durch intrauterine Schäden verursacht werden, die beispielsweise durch eine Infektion (Syphilis oder Toxoplasmose) oder den Einfluss anderer schädlicher Faktoren auf den Fötus während der Schwangerschaft verursacht werden.

Viele genetisch bedingte Krankheiten treten nicht unmittelbar nach der Geburt auf, sondern erst nach einiger, teilweise sehr langer Zeit. So manifestiert sich bei der Chorea Huntington das defekte Gen meist erst im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt; die Manifestation von Anzeichen einer spinalen Muskelatrophie (SMA) wird im Alter von 6 Monaten bis 4-50 Jahren (je nach Alter) beobachtet Form der Erkrankung).

Monogene Erbkrankheiten stellen die umfangreichste Gruppe erblicher Erkrankungen dar. Derzeit sind mehr als 4000 Varianten monogener Erbkrankheiten beschrieben, von denen die überwiegende Mehrheit recht selten ist.

Monogene Erkrankungen verursacht durch Mutationen oder das Fehlen eines bestimmten Gens. Mutationen können ein oder beide Allele betreffen. Klinische Manifestationen entstehen durch das Fehlen genetischer Informationen oder die Implementierung fehlerhafter Informationen.

Eine Vielzahl monogener Erkrankungen bilden erbliche Stoffwechselstörungen, deren Auftreten mit der Mutation von Genen verbunden ist, die die Synthese von Enzymen steuern und deren Mangel oder strukturellen Defekt verursachen - Fermentopathie.

Monogene Erkrankungen nach Art der Vererbung kann sein:

Autosomal-dominant,

Autosomal-rezessiv,

Kleber auf dem Boden;

Nach phänotypischer Ausprägung kann sein:

Enzymopathien (Stoffwechselerkrankungen, einschließlich Erkrankungen, die durch eine gestörte DNA-Reparatur verursacht werden),

Krankheiten, die durch molekulare Pathologie von Strukturproteinen verursacht werden,

Immunpathologie, inkl. Erkrankungen, die durch Störungen im Komplementsystem verursacht werden; Störungen der Synthese von Transportproteinen (einschließlich Blutproteinen) und Peptidhormonen; Pathologie des Blutgerinnungssystems,

Defekte im Mechanismus der Stoffübertragung durch Zellmembranen.

Monogene Krankheiten werden in voller Übereinstimmung mit den Mendelschen Gesetzen vererbt. Die meisten bekannten Erbkrankheiten werden durch Mutationen in Strukturgenen verursacht; die Möglichkeit einer ätiologischen Rolle von Mutationen in regulatorischen Genen bei einigen Krankheiten ist bisher nur indirekt belegt.

Die Vererbung monogener Erkrankungen – autosomal oder X-chromosomal – kann durch Studium des Stammbaums bestimmt werden. Je nach Art der Manifestation des Merkmals in einem heterozygoten Organismus wird die Vererbung in dominante und rezessive unterteilt. Bei dominanter Vererbung manifestiert sich die Krankheit, wenn mindestens eines der homologen Chromosomen ein pathologisches Allel trägt, bei rezessiver Vererbung nur dann, wenn beide homologen Chromosomen das pathologische Allel tragen.

Autosomal-dominante Vererbung. Zu den Krankheiten mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster gehören: Huntington-Krankheit, Achondroplasie Und Neurofibromatose Typ I (Morbus Recklinghausen).

Heute sind etwa 5.000 monogene Erkrankungen bekannt. Mehr als die Hälfte davon wird autosomal-dominant vererbt.

Autosomal-dominante Erkrankungen werden von Generation zu Generation weitergegeben. Ein krankes Kind muss einen kranken Elternteil haben.

Ist ein Elternteil erkrankt, beträgt der Anteil der betroffenen Kinder etwa 50 %. Gesunde Familienmitglieder bringen gesunde Kinder zur Welt.

Autosomal-dominante Erkrankungen werden immer vererbt, unabhängig vom Geschlecht des Kindes und des betroffenen Elternteils. Ausnahmen gibt es bei Neumutationen und unvollständiger Genpenetranz.

Autosomal-rezessive Vererbung. Zu den Krankheiten mit einem autosomal-rezessiven Vererbungsmuster gehören: Tay-Sachs-Krankheit, Mukoviszidose und die meisten erblichen Stoffwechselstörungen. Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen verlaufen in der Regel schwerwiegender als autosomal-dominant vererbte Erkrankungen.

Wenn beide Elternteile gesund sind, aber Träger eines pathologischen Gens sind, beträgt das Risiko, ein betroffenes Kind zu bekommen, 25 %.

Ein gesundes Kind erweist sich in 2/3 der Fälle als heterozygoter Träger des pathologischen Gens.

Bei einem Kind mit einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung, insbesondere einer seltenen Erkrankung, erweisen sich die Eltern häufig als Blutsverwandte.

Männer und Frauen erkranken gleich häufig.

X-chromosomale Vererbung. Zu den Krankheiten mit dieser Art der Vererbung gehören: Hämophilie A und B, und auch Duchenne-Myopathie. Eine X-chromosomal-dominante Vererbung ist selten. Zu den von diesem Typ vererbten Krankheiten gehören X-chromosomale Krankheiten hypophosphatämische Rachitis(Vitamin-D-resistente Rachitis) und Ornithin-Carbamoyltransferase-Mangel.

Betroffen sind überwiegend Männer.

Bei einer rezessiven Vererbung sind alle Söhne des Patienten gesund. Bei Töchtern manifestiert sich die Erkrankung nicht (heterozygote Vererbung), bei den Söhnen liegt das Erkrankungsrisiko jedoch bei 50 %.

Bei einem dominanten Erbgang sind alle Söhne des Patienten gesund, alle Töchter krank. Das Erkrankungsrisiko bei Kindern, die von Töchtern eines Patienten geboren werden, beträgt unabhängig vom Geschlecht 50 %.

Genmanifestation. Die quantitativen Merkmale der phänotypischen Manifestation des Gens sind wie folgt:

Penetranz ist die Häufigkeit der Manifestation eines Gens im Phänotyp seiner Träger. Wenn einige Individuen, die ein bestimmtes Gen tragen, dieses nicht phänotypisch manifestieren, spricht man von unvollständiger Penetranz.

Unter Expressivität versteht man den Grad der phänotypischen Manifestation desselben Gens bei verschiedenen Individuen. Unterschiede im gleichen Merkmal unter Blutsverwandten werden durch die unterschiedliche Expressivität des Gens erklärt, das dieses Merkmal steuert. Bei den meisten monogenen Erkrankungen kommt es zu unterschiedlicher Expressivität.

Beginn klinischer Manifestationen. Nicht alle Erbkrankheiten treten unmittelbar nach der Geburt auf. Beispielsweise tritt die Huntington-Krankheit normalerweise nach dem 30. bis 40. Lebensjahr auf. Phenylketonurie manifestiert sich nicht in der Gebärmutter; die ersten Anzeichen der Krankheit treten erst auf, nachdem das Baby mit der Nahrungsaufnahme begonnen hat.

Pleiotropie. Eine Mutation eines Gens führt zu strukturellen und funktionellen Störungen nur eines Proteins. Allerdings ist dieses Protein an mehreren beteiligt physiologische Prozesse, dann wird sich sein Schaden in mehreren Formen gleichzeitig manifestieren. Ein Beispiel ist das Marfan-Syndrom, eine Krankheit mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Mutation des Gens, das die Synthese des Fibrillin-Proteins kodiert, geht mit zahlreichen klinischen Manifestationen einher: Linsensubluxation, Aneurysma der aufsteigenden Aorta, Mitralklappenprolaps usw.

Enzympathien, die durch phänotypische Manifestation mit monogenen Erbkrankheiten in Zusammenhang stehen, stellen die umfangreichste und am besten untersuchte Gruppe von Erbkrankheiten dar. Für mehr als 200 Enzymopathien ist der primäre Enzymdefekt entschlüsselt. Folgende Ursachen einer Fermentopathie sind möglich:

a) das Enzym wird überhaupt nicht synthetisiert;

b) die Aminosäuresequenz im Enzymmolekül ist gestört, d.h. seine primäre Struktur wurde geändert;

c) das Coenzym des entsprechenden Enzyms fehlt oder wird falsch synthetisiert;

d) die Enzymaktivität ist aufgrund von Anomalien in anderen Enzymsystemen verändert;

e) Die Blockade des Enzyms ist auf die genetisch bedingte Synthese von Substanzen zurückzuführen, die eine Inaktivierung dieses Enzyms bewirken.

Eine Genmutation kann zu einer Störung der Synthese von Proteinen führen, die plastische (strukturelle) Funktionen erfüllen. Eine gestörte Synthese von Strukturproteinen ist eine wahrscheinliche Ursache für Krankheiten wie z Osteodysplasie und Osteogenesis imperfecta. Es gibt Hinweise auf eine gewisse Rolle dieser Erkrankungen bei der Pathogenese erblicher nephritisähnlicher Erkrankungen – Alport-Syndrom und familiäre Hämaturie. Gewebedysplasie als Folge von Anomalien in der Proteinstruktur kann nicht nur in den Nieren, sondern auch in allen anderen Organen beobachtet werden. Die Pathologie von Strukturproteinen ist charakteristisch für die meisten Erbkrankheiten, die autosomal-dominant vererbt werden.

Eine Genmutation kann zur Entwicklung von Krankheiten führen, die durch Immunschwächezustände verursacht werden. Das Schlimmste Agammaglobulinämie, insbesondere in Kombination mit Aplasie Thymusdrüse. Der Grund für das Auftreten von Hämoglobin mit einer abnormalen Struktur bei Sichelzellenanämie ist der Ersatz eines Glutaminsäurerests in seinem Molekül durch einen Valinrest. Ein solcher Ersatz ist das Ergebnis einer Genmutation. Diese Entdeckung führte zu einer intensiven Untersuchung einer großen Gruppe sogenannter Erbkrankheiten Hämoglobinopathien.

Es sind eine Reihe mutierter Gene bekannt, die die Synthese von Blutgerinnungsfaktoren steuern. Genetisch bedingte Störungen der Synthese von antihämophilem Globulin (Faktor VIII) führen zur Entstehung der Hämophilie A. Ist die Synthese der thromboplastischen Komponente (Faktor IX) gestört, entwickelt sich die Hämophilie B. Der Pathogenese der Hämophilie liegt das Fehlen des Thromboplastin-Vorläufers zugrunde C.

Genmutationen können zu Störungen des Transportmechanismus verschiedener Verbindungen durch Zellmembranen führen. Die am meisten untersuchte Erbkrankheit Pathologie des Aminosäuretransports im Darm und in den Nieren werden Glukose- und Galaktose-Malabsorptionssyndrom, genetisch bedingte Störungen der normalen Funktion des sogenannten K+ festgestellt. Na + -Ionenpumpe (ATPase) der Zelle. Es sind Krankheiten bekannt, die durch einen Defekt in den Mechanismen verursacht werden, die für die Aufrechterhaltung eines normalen Konzentrationsgradienten von K+- und Mg2+-Ionen auf beiden Seiten der Zellmembran verantwortlich sind, was sich klinisch in periodischen Tetanieanfällen äußert. Ein Beispiel für eine Krankheit, die durch einen genetisch bedingten Defekt im Mechanismus zum Transport von Aminosäuren durch Zellmembranen verursacht wird, ist Cystinurie, deren klinischer Ausdruck Nephrolithiasis und Symptome einer Pyelonephritis sind. Die klassische Cystinurie wird durch eine Verletzung des Transports einer Reihe von Diaminocarbonsäuren (Arginin, Lysin) und Cystin durch Zellmembranen sowohl im Darm als auch in den Nieren verursacht. Pathologie der Glukoserückresorption in den Nierentubuli - renale Glykosurie- verbunden mit einer Funktionsstörung von Membrantransportproteinen oder mit Defekten im System zur Energiebereitstellung für aktive Glukosetransportprozesse; autosomal-dominant vererbt. Beeinträchtigte Rückresorption von Bikarbonaten in proximale Teile Nierentubuli oder eine gestörte Sekretion von Wasserstoffionen durch Nierenepithelzellen der distalen Nierentubuli sind die Ursache für die Entwicklung von zwei Arten von renaler tubulärer Azidose.

Die häufigsten monogenen Erkrankungen sind:

- Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen), bei dem das Nervensystem am stärksten betroffen ist;

- Myotone Dystrophie mit Myotonie, Muskelschwäche, Katarakte, Herzrhythmusstörungen, beeinträchtigte Glukosetoleranz, geistige Behinderung;

- Marfan-Syndrom- erbliche Bindegewebserkrankung. Die spezifischsten Anzeichen sind Skeletterkrankungen, Linsenluxation, kardiovaskuläre Veränderungen, Dura-Ektasie;

- Ehlers-Danlos-Syndrom- angeborene Überdehnbarkeit des Bindegewebes aufgrund einer gestörten Kollagensynthese, die durch Mutationen in verschiedenen Kollagengenen verursacht wird;

- Phenylketonurie, verbunden mit einem Mangel des Leberenzyms Phenylalaninhydroxylase, dessen Locus sich auf dem langen Arm von Chromosom 12 befindet. Kinder mit Phenylketonurie werden gesund geboren, jedoch in den ersten Wochen nach der Geburt aufgrund der Aufnahme von Phenylalanin in den Körper mit Muttermilch, klinische Manifestationen der Krankheit entwickeln sich: erhöhte Erregbarkeit, Hyperreflexie, erhöhter Muskeltonus, krampfartige epileptiforme Anfälle; Das Kind hat einen „Mäuse“-Geruch. Später entwickeln sich geistige Behinderung und Mikrozephalie;

- Mukoviszidose(Mukoviszidose), die auf einer Verletzung des Transports von Chlorid- und Natriumionen durch Zellmembranen beruht (das Mukoviszidose-Gen ist auf Chromosom 7 lokalisiert), was zu einer übermäßigen Ausscheidung von Chloriden führt. Es kommt zu einer Hypersekretion von dickem Schleim in den Zellen des endokrinen Teils der Bauchspeicheldrüse, des Bronchialepithels und der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts;

- adrenogenitales Syndrom(angeborene Nebennierenhyperplasie) bezeichnet eine Gruppe erblicher Störungen der Synthese von Steroidhormonen. Die häufigste Form der angeborenen Nebennierenhyperplasie ist der 21-Hydroxylase-Mangel, das Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 lokalisiert;

- Duchenne-Myopathie, verursacht durch eine Mutation im Gen, das für die Synthese des Dystrophin-Proteins verantwortlich ist (das Gen befindet sich im X21-Locus). Die Krankheit äußert sich in fortschreitender Muskelschwäche, Dystrophie und Nekrose einzelner Muskelfasern;

- Hämophilie A- eine X-chromosomale Erkrankung, das Gen befindet sich im X28-Locus, eine Genmutation verursacht einen Faktor-VIII-Mangel. Zu den klinischen Manifestationen gehören eine beeinträchtigte Blutstillung und eine verlängerte Gerinnungszeit.

Symptomatische Behandlung

Erbkrankheiten sind durch verschiedene symptomatische Erscheinungsformen gekennzeichnet und ihre Behandlung erfolgt überwiegend symptomatisch. Bestimmte Stoffwechselstörungen werden durch die Verschreibung spezieller Diäten korrigiert, die darauf abzielen, toxische Substanzen im Körper zu reduzieren, deren Anreicherung durch Mutationen in bestimmten Genen verursacht wird. Beispielsweise wird bei Phenylketonurie eine alaninfreie Diät verordnet.

Um die Symptome von Erbkrankheiten zu lindern, die mit einem Defekt eines bestimmten Proteins einhergehen, wird eine funktionelle Form davon, die keine Immunreaktion hervorruft, intravenös verabreicht. Diese Ersatztherapie wird bei der Behandlung von Hämophilie, schwerer kombinierter Immunschwäche usw. eingesetzt. Manchmal werden Knochenmarks- und andere Organtransplantationen durchgeführt, um bestimmte verlorene Funktionen auszugleichen. Bestehende Therapien sind leider in den allermeisten Fällen wirkungslos.

Gentherapie

Eine grundlegend neue Methode, effektiv und auf Zerstörung ausgerichtet genetische Ursache Erbkrankheit ist Gentherapie. Der Kern der Gentherapiemethode ist die Einführung normaler Gene in defekte Zellen.

Das Konzept der Gentherapie besteht darin, dass der radikalste Weg zur Bekämpfung verschiedener Krankheiten, die durch Veränderungen im genetischen Inhalt von Zellen verursacht werden, eine Behandlung sein sollte, die direkt auf die Korrektur oder Zerstörung der genetischen Ursache der Krankheit selbst und nicht ihrer Folgen abzielt.

Neue Ansätze zur Gentherapie somatischer Zellen können in zwei große Kategorien unterteilt werden: Ex-vivo-Gentherapie und in vivo. Es werden spezifische Medikamente auf Basis von Nukleinsäuren entwickelt: RNA-Enzyme, durch gentechnische Methoden modifizierte Oligonukleotide, die Genmutationen korrigieren in vivo usw.

Es werden zwei Hauptansätze verwendet, die sich in der Art der Zielzellen unterscheiden:

· fetale Gentherapie, bei dem fremde DNA in die Zygote oder den Embryo eingebracht wird frühen Zeitpunkt Entwicklung; in diesem Fall wird erwartet, dass das eingeführte Material in alle Zellen des Empfängers (und sogar in Keimzellen) eindringt und so die Übertragung auf die nächste Generation gewährleistet;

· somatische Gentherapie Dabei wird genetisches Material nur in Körperzellen eingeschleust und nicht auf Keimzellen übertragen.

Gentherapiemethoden befinden sich noch im Entwicklungsstadium und werden nicht in großem Umfang zur Behandlung eingesetzt.