Cytokines - classification, rôle dans le corps, traitement (thérapie par cytokines), avis, prix

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Que sont les cytokines ?

Cytokines sont des protéines spécifiques de type hormonal qui sont synthétisées par diverses cellules de l'organisme : cellules du système immunitaire, cellules sanguines, rate, thymus, tissu conjonctif et d'autres types de cellules. La majeure partie des cytokines est produite par les lymphocytes.

Les cytokines sont des protéines solubles d'information de faible poids moléculaire qui fournissent une signalisation entre les cellules. La cytokine synthétisée est libérée à la surface de la cellule et interagit avec les récepteurs des cellules voisines. Ainsi, le signal est transmis de cellule à cellule.

La formation et la libération de cytokines durent peu de temps et sont clairement régulées. La même cytokine peut être produite par différentes cellules et avoir un effet sur différentes cellules (cibles). Les cytokines peuvent renforcer l'action d'autres cytokines, mais elles peuvent aussi la neutraliser, l'affaiblir.

Les cytokines sont actives à de très faibles concentrations. Ils jouent un rôle important dans le développement des processus physiologiques et pathologiques. Actuellement, les cytokines sont utilisées dans le diagnostic de nombreuses maladies et sont utilisées comme agents thérapeutiques pour les maladies tumorales, auto-immunes, infectieuses et psychiatriques.

Fonctions des cytokines dans le corps

Les fonctions des cytokines dans le corps sont multiples. De manière générale, leur activité peut être caractérisée comme assurant l'interaction entre les cellules et les systèmes :

• régulation de la durée et de l'intensité des réactions immunitaires (défense antitumorale et antivirale de l'organisme) ;
• régulation des réactions inflammatoires;
• participation au développement de réactions auto-immunes;
• détermination de la viabilité cellulaire ;
• participation au mécanisme d'apparition de réactions allergiques;
• stimulation ou inhibition de la croissance cellulaire;
• participation au processus d'hématopoïèse;
• assurer une activité fonctionnelle ou des effets toxiques sur la cellule;
• coordination des réactions des systèmes endocrinien, immunitaire et nerveux;
• maintenir l'homéostasie (constance dynamique) du corps.

Il a maintenant été découvert que les cytokines sont des régulateurs non seulement de la réponse immunitaire de l'organisme. A tout le moins, leurs principaux composants sont :

• régulation du processus de fécondation, de la ponte des organes (y compris le système immunitaire) et de leur développement;
• régulation des fonctions corporelles normales (physiologiques);
• régulation de l'immunité cellulaire et humorale (réactions de défense locales et systémiques) ;
• régulation des processus de restauration (régénération) des tissus endommagés.

Classification des cytokines

Actuellement, plus de 200 cytokines sont déjà connues, et de plus en plus sont découvertes chaque année. Il existe plusieurs classifications des cytokines.

Classification des cytokines selon le mécanisme d'action biologique:
1. Cytokines qui régulent les réponses inflammatoires :

• pro-inflammatoire (interleukines 1, 2, 6, 8, interféron et autres);
• anti-inflammatoire (interleukines 4, 10 et autres).

2. Cytokines qui régulent l'immunité cellulaire : interleukine-1 (IL-1 ou IL-1), IL-12 (IL-12), IFN-gamma (IFN-gamma), TRF-bêta et autres).
3. Cytokines qui régulent l'immunité humorale (IL-4, IL-5, IFN-gamma, TRF-bêta et autres).

Une autre classification divise les cytokines en groupes par nature d'action:

• Interleukines (IL-1 - IL-18) - régulateurs du système immunitaire (fournissent une interaction dans le système lui-même et sa connexion avec d'autres systèmes).
• Les interférons (IFN-alpha, bêta, gamma) sont des immunorégulateurs antiviraux.
• Facteurs de nécrose tumorale (TNF-alpha, TNF-bêta) - ont un effet régulateur et toxique sur les cellules.
• Chimiokines (MCP-1, RANTES, MIP-2, PF-4) - fournissent un mouvement actif diverses sortes leucocytes et autres cellules.
• Facteurs de croissance (FRE, FGF, TGF-bêta) - fournissent et régulent la croissance, la différenciation et activité fonctionnelle cellules.
• Facteurs de stimulation des colonies (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - stimulent la différenciation, la croissance et la reproduction des germes hématopoïétiques (cellules hématopoïétiques).

Les interleukines de 1 à 29 numéros ne peuvent pas être combinées en un groupe selon leur fonction commune, car elles comprennent à la fois des cytokines pro-inflammatoires et des cytokines différenciatrices pour les lymphocytes et la croissance et certaines régulatrices.

Cytokines et inflammation

L'activation des cellules de la zone d'inflammation se manifeste par le fait que les cellules commencent à synthétiser et à sécréter de nombreuses cytokines qui affectent les cellules voisines et les cellules d'organes distants. Parmi toutes ces cytokines, il y a celles qui favorisent (pro-inflammatoires) et celles qui empêchent le développement du processus inflammatoire (anti-inflammatoires). Les cytokines provoquent des effets similaires aux manifestations des maladies infectieuses aiguës et chroniques.

Cytokines pro-inflammatoires

90% des lymphocytes (sorte de leucocytes), 60% des macrophages tissulaires (cellules capables de capturer et de digérer les bactéries) sont capables de sécréter des cytokines pro-inflammatoires. Les agents infectieux et les cytokines elles-mêmes (ou d'autres facteurs inflammatoires) sont des stimulateurs de la production de cytokines.

La libération locale de cytokines pro-inflammatoires provoque la formation d'un foyer inflammatoire. A l'aide de récepteurs spécifiques, les cytokines pro-inflammatoires se lient et impliquent d'autres types de cellules dans le processus : peau, tissu conjonctif, paroi interne des vaisseaux sanguins, cellules épithéliales. Toutes ces cellules commencent également à produire des cytokines pro-inflammatoires.

Les cytokines pro-inflammatoires les plus importantes sont l'IL-1 (interleukine-1) et le TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha). Ils provoquent la formation de foyers d'adhésion (collage) sur la coque interne de la paroi vasculaire: d'abord, les leucocytes adhèrent à l'endothélium, puis pénètrent dans la paroi vasculaire.

Ces cytokines pro-inflammatoires stimulent la synthèse et la libération d'autres cytokines pro-inflammatoires (IL-8 et autres) par les leucocytes et les cellules endothéliales et activent ainsi les cellules pour produire des médiateurs inflammatoires (leucotriènes, histamine, prostaglandines, oxyde nitrique et autres).

Lorsqu'une infection pénètre dans l'organisme, la production et la libération d'IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alpha commencent au site d'introduction du micro-organisme (dans les cellules de la muqueuse, de la peau, de la lymphe régionale nœuds) - c'est-à-dire que les cytokines activent les réactions de défense locales.

Le TNF-alpha et l'IL-1, en plus de l'action locale, ont également un effet systémique : ils activent les systèmes immunitaire, endocrinien, nerveux et hématopoïétique. Les cytokines pro-inflammatoires peuvent provoquer environ 50 effets biologiques différents. Presque tous les tissus et organes peuvent être leurs cibles.

Les cytokines régulent également la réponse immunitaire spécifique du corps à l'introduction de l'agent pathogène. Si les réactions de défense locales sont inefficaces, les cytokines agissent au niveau systémique, c'est-à-dire qu'elles affectent tous les systèmes et organes impliqués dans le maintien de l'homéostasie.

Lorsqu'ils agissent sur le système nerveux central, tout le complexe de réactions comportementales change, la synthèse de la plupart des hormones, la synthèse des protéines et la composition du plasma changent. Mais tous les changements qui se produisent ne sont pas aléatoires : ils sont soit nécessaires pour augmenter les réactions protectrices, soit ils aident à changer l'énergie du corps pour combattre les effets pathogènes.

Ce sont les cytokines qui, en communiquant entre les systèmes endocrinien, nerveux, hématopoïétique et immunitaire, impliquent tous ces systèmes dans la formation d'une réaction complexe de protection de l'organisme à l'introduction d'un agent pathogène.

Le macrophage engloutit les bactéries et libère des cytokines (modèle 3D) - vidéo

Analyse du polymorphisme des gènes de cytokines

L'analyse du polymorphisme des gènes des cytokines est une étude génétique au niveau moléculaire. De telles études fournissent un large éventail d'informations qui permettent d'identifier la présence de gènes polymorphes (variants pro-inflammatoires) chez la personne examinée, de prédire la prédisposition à diverses maladies, de développer un programme de prévention de telles maladies pour cette personne en particulier, etc.

Contrairement aux mutations uniques (sporadiques), les gènes polymorphes se trouvent dans environ 10 % de la population. Les porteurs de ces gènes polymorphes ont une activité accrue du système immunitaire lors d'interventions chirurgicales, de maladies infectieuses et d'effets mécaniques sur les tissus. Dans l'immunogramme de ces individus, une concentration élevée de cellules cytotoxiques (cellules tueuses) est souvent détectée. Ces patients développent souvent des complications septiques et purulentes de maladies.

Mais dans certaines situations, une telle activité accrue du système immunitaire peut interférer : par exemple, avec la fécondation in vitro et la replantation d'embryons. Et la combinaison des gènes pro-inflammatoires interleukine-1 ou IL-1 (IL-1), antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (RAIL-1), facteur nécrosant tumoral alpha (TNF-alpha) est un facteur prédisposant aux fausses couches pendant la grossesse . Si l'examen révèle la présence de gènes de cytokines pro-inflammatoires, une préparation spéciale pour la grossesse ou la FIV (fécondation in vitro) est nécessaire.

L'analyse du profil des cytokines comprend la détection de 4 variantes de gènes polymorphes :

• l'interleukine 1-bêta (IL-bêta);
• un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (ILRA-1);
• interleukine-4 (IL-4);
• facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-alpha).

Pour la livraison de l'analyse ne nécessite pas de préparation particulière. Le matériel d'étude est un grattage de la muqueuse buccale.

Des études modernes ont montré qu'avec une fausse couche habituelle dans le corps des femmes, des facteurs génétiques de thrombophilie (une tendance à la thrombose) sont souvent trouvés. Ces gènes peuvent entraîner non seulement une fausse couche, mais également une insuffisance placentaire, un retard de croissance fœtale, une toxicose tardive.

Dans certains cas, le polymorphisme des gènes de la thrombophilie chez le fœtus est plus prononcé que chez la mère, puisque le fœtus reçoit également des gènes du père. Les mutations du gène de la prothrombine conduisent à près de cent pour cent de mort intra-utérine du fœtus. Par conséquent, les cas de fausse couche particulièrement difficiles nécessitent un examen et un mari.

Un examen immunologique du mari aidera non seulement à déterminer le pronostic de la grossesse, mais également à identifier les facteurs de risque pour sa santé et la possibilité d'utiliser des mesures préventives. Si des facteurs de risque sont identifiés chez la mère, il est conseillé de procéder ensuite à un examen de l'enfant - cela aidera à développer un programme individuel de prévention des maladies chez l'enfant.

Le schéma de thérapie par cytokines est attribué à chaque patient individuellement. Les deux médicaments ne présentent pratiquement pas de toxicité (contrairement aux médicaments de chimiothérapie), n'ont pas effets indésirables et sont bien tolérés par les patients, n'ont pas d'effet dépresseur sur l'hématopoïèse, augmentent l'immunité antitumorale spécifique.

Traitement de la schizophrénie

Des études ont établi que les cytokines sont impliquées dans les réactions psychoneuro-immunes et assurent le travail conjugué des systèmes nerveux et immunitaire. L'équilibre des cytokines régule le processus de régénération des neurones défectueux ou endommagés. C'est la base de l'utilisation de nouvelles méthodes de traitement de la schizophrénie - la thérapie par les cytokines: l'utilisation de médicaments immunotropes contenant des cytokines.

Une façon consiste à utiliser des anticorps anti-TNF-alpha et anti-IFN-gamma (anticorps anti-facteur de nécrose tumorale alpha et interféron-gamma). Le médicament est administré par voie intramusculaire pendant 5 jours, 2 r. en un jour.

Il existe également une technique d'utilisation d'une solution composite de cytokines. Il est administré sous forme d'inhalations à l'aide d'un nébuliseur, 10 ml pour 1 injection. Selon l'état du patient, le médicament est administré toutes les 8 heures pendant les 3 à 5 premiers jours, puis pendant 5 à 10 jours - 1 à 2 roubles / jour, puis en abaissant la dose à 1 r. en 3 jours pendant une longue période (jusqu'à 3 mois) avec l'abolition complète des psychotropes.

L'utilisation intranasale d'une solution de cytokines (contenant IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alpha, érythropoïétine) améliore l'efficacité du traitement des patients atteints de schizophrénie (y compris lors de la première crise de la maladie), rémission plus longue et stable. Ces méthodes sont utilisées dans des cliniques en Israël et en Russie.

MD, prof. Tsaregorodtseva T.M., chef. laboratoire d'immunologie

Institut central de recherche en gastroentérologie du Département de la santé de Moscou

Les cytokines (CK) jouent un rôle important dans le développement et l'évolution des maladies de divers organes et systèmes, y compris les organes digestifs. Les CK sont des protéines de faible poids moléculaire, des médiateurs endogènes biologiquement actifs qui assurent la transmission du signal, l'échange d'informations entre différents types de cellules au sein d'un même organe, la communication entre organes et systèmes, à la fois dans des conditions physiologiques et sous l'influence de divers facteurs pathogènes. Chez les individus sains, les CK sont produites en quantités minimales suffisantes pour la manifestation d'un effet biologique ; dans des conditions pathologiques, leur contenu augmente plusieurs fois.

Les CK sont synthétisées par des cellules activées, principalement des lymphocytes, des monocytes et des macrophages tissulaires. Différentes cellules, comme les macrophages, les lymphocytes, les endothéliocytes, peuvent synthétiser les mêmes CK. D'autre part, les mêmes cellules peuvent produire différentes CK.

La synthèse de CK est génétiquement programmée, de courte durée et régulée par des inhibiteurs. Une teneur accrue en CK peut être due non seulement à une augmentation de leur synthèse, mais également à une violation du catabolisme, une excrétion rapide du corps en cas de lésions du foie et des reins.

L'augmentation de la synthèse de CK conduit à l'activation de bon nombre des plus différents types cellules. Ainsi, une large interaction est réalisée aux niveaux subcellulaire, cellulaire, organique, systémique, la formation d'une réaction protectrice complexe visant à neutraliser les agents nocifs, leur destruction, leur élimination du corps, le maintien de son homéostasie, son intégrité structurelle et fonctionnelle.

Classification des cytokines

Actuellement, plus de 100 CC ont été identifiés, et leur nombre ne cesse de croître. Parmi les CK, on ​​distingue les principaux groupes suivants : les interleukines (IL), les interférons (IF), les facteurs de nécrose tumorale (TNF), les facteurs de croissance, les chimiokines, etc.

Mécanismes d'action

Les CK réalisent leur effet biologique en se liant aux récepteurs localisés sur les membranes des cellules cibles - cellules immunocompétentes, endothéliales, épithéliales, musculaires lisses et autres cellules spécialisées. À l'extérieur de la cellule, la CK peut se lier à des récepteurs circulants qui les transportent vers la lésion et les évacuent du lit vasculaire. La synthèse des récepteurs se déroule plus intensément et plus longtemps que la synthèse de CK, ce qui contribue à une réalisation plus complète de leur effet biologique et à leur élimination du corps.

Propriétés fonctionnelles

Les CK ont un large éventail de propriétés biologiques : elles induisent et régulent des processus physiologiques et pathologiques tels que la croissance, la prolifération, la différenciation cellulaire, le métabolisme, l'inflammation et la réponse immunitaire. Les CC sont multifonctionnels, universels, pléiotropes. Les mêmes CK peuvent interagir avec les récepteurs de différentes cellules, tandis que les CK avec une structure similaire peuvent avoir des effets biologiques différents, tandis que les CK qui sont structurellement différentes peuvent provoquer le même effet.

Dans le corps, les CK interagissent étroitement les unes avec les autres, formant un réseau universel qui déclenche et régule une cascade de processus inflammatoires, immunitaires et métaboliques, locaux et systémiques, visant à neutraliser et éliminer les agents pathogènes. Ce système biologique de communication a une marge de sécurité importante en raison de la duplication de la plupart des fonctions par différents CC, de leur interchangeabilité et d'une combinaison de régulation autocrine et paracrine. Néanmoins, avec toute la variété des fonctions, les CC spécifiques sont dominés par certaines propriétés développé au cours de l'évolution.

Cytokines et inflammation

Les CK pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α) se caractérisent par une large gamme d'effets biologiques sur de nombreuses cellules cibles. L'IL-1β sous l'action de facteurs pathogènes est l'un des premiers à être inclus dans la réponse de l'organisme, activant les lymphocytes T et B, initiant la synthèse d'IL-6, TNF-α, PG, exerçant un effet pyrogène . L'IL-6 est produite principalement par les lymphocytes, mais les hépatocytes, les cellules de Kupffer, l'endothélium, les cellules épithéliales des voies biliaires, les fibroblastes peuvent participer à sa synthèse. L'IL-6 a non seulement un effet pro-, mais aussi un effet anti-inflammatoire, complète la phase aiguë de l'inflammation, active les lymphocytes B, régule la prolifération des cellules hépatiques, des voies biliaires, la formation de fibrose et la formation de granulomes . IL-8 - une chimiokine - stimule et régule l'adhésion, la chimiotaxie des leucocytes à la lésion. Le TNF-α est une CK multifonctionnelle clé d'action systémique, joue un rôle dominant dans le développement des processus pathologiques locaux et généraux, stimule la synthèse des IL pro-inflammatoires, la prolifération des cellules endothéliales et régule le tonus des vaisseaux sanguins. Le TNF-α augmente le stress oxydatif, a un puissant effet cytotoxique, induit la nécrose des cellules tumorales, infectées et autres cellules affectées. En stimulant l'activité cytotoxique, phagocytaire, l'utilisation des cellules défectueuses, en neutralisant les toxines bactériennes, le TNF-α participe à la formation des réactions protectrices de l'organisme. Cependant, la synthèse intensive à long terme de cette CK contribue aux troubles hémodynamiques, au développement de l'hyperthermie, de la cachexie, de la nécrose, du choc septique toxique et de la défaillance multiviscérale. IL-12, stimule la synthèse d'IFN-γ - un immunomodulateur universel qui augmente l'activité adhésive, cytotoxique et phagocytaire des cellules, qui a un effet antiprolifératif et antiviral.

Les cytokines anti-inflammatoires - IL-4, -10, -13, -17 - inhibent l'inflammation, inhibent la synthèse de CK pro-inflammatoire, la formation de métabolites hautement actifs d'oxygène et d'azote. L'IL-4 stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, la synthèse des immunoglobulines, des anticorps et la réponse immunitaire humorale. Takova une brève description de les principales fonctions biologiques des clés CK qui régulent les processus inflammatoires locaux et systémiques. L'inflammation est une réaction universelle qui se développe dans le corps en réponse à l'action de divers facteurs nocifs. La plupart des maladies du système digestif - gastrite, pancréatite, hépatite, cholécystite et autres - sont en grande partie dues au développement d'une inflammation. Les CK régulent l'intensité, la prévalence et la durée de l'inflammation. D'une part, les CK pro-inflammatoires augmentent les phénomènes d'altération, de destruction, stimulent la synthèse des protéines de phase aiguë, et le stress oxydatif. Avec un autre - développement précoce des processus inflammatoires adéquats permettent de limiter la lésion, d'augmenter les fonctions de barrière, de régénérer, de guérir un défaut tissulaire et de prévenir les complications systémiques.

Cytokines et réponse immunitaire

Les CK sont directement impliquées dans la formation à la fois d'une défense non spécifique et d'une réponse immunitaire spécifique, qui forment ensemble un seul système de défense cellulaire-humoral intégratif de l'organisme sous l'action d'agents pathogènes. Dans les cas où le facteur dommageable est porteur d'informations génétiquement étrangères, les processus inflammatoires activent les mécanismes immunitaires. Les principales cellules qui mettent en œuvre la réponse immunitaire sont les macrophages, les lymphocytes T et B et les plasmocytes. Cependant, de nombreuses cellules tissulaires (endothélium, épithélium, muscle lisse, foie…) participent à la réponse immunitaire en interagissant avec les cellules immunocompétentes. Le rôle principal dans le développement et la régulation de la réponse immunitaire appartient aux lymphocytes T, dont la population comprend les T-helpers, les T-suppresseurs et les lymphocytes T cytotoxiques. Les T-helpers (Tx) produisent de la CK avec différentes propriétés fonctionnelles. Les Th de type 1 synthétisent IFN-γ, IL-2, TNF-α; Type Th 11 - IL-4, -5, -6, -10, -13, induisant respectivement une réponse immunitaire cellulaire et humorale. Dans la lamina propria et les plaques de Peyer du tractus gastro-intestinal, les types Tx 11 sont principalement localisés, stimulant une réponse immunitaire humorale dirigée contre de nombreux antigènes bactériens qui affectent la muqueuse gastro-intestinale, et mise en œuvre principalement par IgA.

Les cytokines jouent un rôle majeur dans la régulation des principales étapes de la réponse immunitaire. En fonction de la nature de l'agent pathogène, de l'intensité et de la durée de la stimulation antigénique et de l'état initial du système immunitaire de l'organisme, la CK peut agir à la fois comme antagonistes et synergistes, se complétant. Dans les maladies du système digestif (DOD), une réponse intégrée du système immunitaire se forme, médiée par des facteurs cellulaires et humoraux, dont le but ultime est l'inactivation et l'élimination des agents pathogènes de l'organisme. Dans des conditions physiologiques, le fonctionnement du système immunitaire est déterminé par la production équilibrée de cytokines régulatrices par les T-helper de types 1 et 11. La violation de l'équilibre des cytokines joue un rôle important dans la chronicité et la progression du MDO.

Pour déterminer le contenu quantitatif de CK, une méthode hautement informative de dosage immunoenzymatique utilisant des systèmes de test très sensibles, incl. et la production nationale.

Les résultats de nombreuses années de recherche menées à l'Institut central de recherche en gastroentérologie ont permis d'identifier les caractéristiques des modifications du statut des cytokines dans le MDO, en fonction du facteur étiologique, des options de cours, du stade, de la durée de la maladie et du traitement.

Pour des maladies chroniques récurrentes du système digestif (CRDOP) telles que l'ulcère peptique, la cholélithiase, la pancréatite, une augmentation multiple et relativement courte de la teneur en sang périphérique d'un large spectre de CK est caractéristique, reflétant la séquence temporelle de leur synthèse, la dynamique du processus pathologique. Dans les premiers stades et le pic d'exacerbation de la CRPD, dans la phase des processus altératifs-destructeurs, une augmentation du niveau d'IL-1β, -6, -8, -12, IF-γ, TNF-α prévaut (sur moyenne - 240–780, atteignant chez certains patients avec une activité exprimée - 1100-3200 pg/ml, chez le témoin - jusqu'à 40 pg/ml). Avec le renforcement des processus de régénération-restauration, la teneur en CK pro-inflammatoire diminue de manière significative et les anti-inflammatoires (IL-4, -10) augmentent. Au cours de la transition vers la rémission chez la plupart des patients, la concentration de CK se rapproche des valeurs normales. Par conséquent, dans la dynamique du processus pathologique de la CRPD, le contenu en CK avec différentes propriétés fonctionnelles, leur rapport subit des changements importants.

Pour des maladies chroniques progressives (CPRD) telles que l'hépatite chronique, la cirrhose du foie, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, une augmentation modérée (moyenne - 160-390 pg / ml), persistante et relativement monotone de la teneur en pro et anti clés -les CK inflammatoires sont caractéristiques, ce qui augmente avec l'action facteurs défavorables développement de complications, maladies concomitantes. Avec une augmentation de la durée de la maladie, de la fréquence des rechutes, la synthèse de CK diminue en raison de l'inhibition de l'activité fonctionnelle du système immunitaire, de l'épuisement de ses ressources, du développement d'une immunodéficience secondaire due à la progression de la maladie elle-même, ainsi que l'effet inhibiteur de la pharmacothérapie.

Les cytokines régulent l'intensité des processus pathologiques locaux et systémiques. Les maladies de l'estomac, du pancréas, de la vésicule biliaire, du foie, de l'intestin grêle et du gros intestin s'accompagnent d'une modification du contenu en CK dans les tissus endommagés et la zone adjacente, ce qui caractérise l'intensité de la réponse immunitaire locale. Une augmentation prononcée de la concentration de CK dans le sang périphérique est le reflet de la réaction systémique du corps, en particulier des systèmes immunitaire et hématopoïétique, aux lésions locales des organes et peut servir d'indicateur de l'intensité de l'inflammation, les processus immunitaires, l'activité et la progression de la maladie.

Le facteur étiologique a un impact significatif sur le taux de CK circulante en AOP. Ainsi, une augmentation de la teneur en CK dans les maladies infectieuses, inflammatoires et auto-immunes chroniques est plus prononcée que dans les néoplasmes malins, les troubles métaboliques et les lésions héréditaires.

Une augmentation de la synthèse de CK est un phénomène secondaire, la réponse de l'organisme à l'action de facteurs pathogènes. Une augmentation de la concentration en IL-1β, -2, -6, -8, -12, IF-γ, TNF-α aux stades précoces et au plus fort de la maladie reflète une augmentation de l'activité adhésive, chimiotoxique, cytotoxique , synthèse de substances biologiquement actives, protéines de phase aiguë, radicaux libres. Ces processus provoquent une violation de la microcirculation, le développement d'une hyperémie, d'un œdème, d'une nécrobiose. Dans les périodes ultérieures, sous l'influence de CK (IF-γ, TNF-α, IL-6, -4, -10), les cellules endommagées sont phagocytées, le matériel destructeur est utilisé, les processus de régénération, d'angiogenèse, de restauration de la couche épithéliale, la croissance du tissu fibreux augmente. Par les mécanismes énumérés, les CK participent à la pathogenèse du DOD, initiant et régulant les processus exsudatifs-alternatifs et compensatoires-restaurateurs dans les tissus du tractus gastro-intestinal, réalisant l'interaction entre les cellules immunocompétentes et diverses cellules spécialisées. Selon les conditions particulières, les Comités Centraux peuvent jouer à la fois le rôle de facteurs d'agression et de défense. L'effet protecteur de la CK est associé à l'activation de l'immunité innée et acquise, en stimulant une résistance naturelle non spécifique et une réponse immunitaire spécifique.

L'effet biologique de la CK sous l'action de divers facteurs pathogènes (infectieux, toxiques, mécaniques, thermiques) est déterminé par l'intensité et la durée de la stimulation antigénique et se caractérise par un manque de spécificité. Une augmentation de la synthèse de CK est une réponse universelle et non spécifique de l'organisme à l'action d'agents pathogènes. Synthèse prolongée et intense de CK, leur libération excessive peut devenir un facteur de progression du processus pathologique, ayant un effet néfaste direct sur les cellules et les tissus.

Le rôle des cytokines dans le diagnostic des maladies du système digestif

Les changements dans le statut des cytokines dans les MDO de diverses étiologies diffèrent par des paramètres quantitatifs, alors qu'aucune caractéristique qualitative et spécifique significative ne peut être identifiée. À cet égard, il n'est pas possible de parler de la valeur diagnostique directe de la détermination du statut des cytokines, ce qui n'exclut pas sa signification indirecte. Par exemple, une augmentation de la concentration de CK pro-inflammatoire dans la bile indique la présence d'un processus inflammatoire dans la vésicule biliaire. Cependant, la détermination du statut des cytokines dans le MDO a une valeur pronostique importante, puisque le niveau de CK pro- et anti-inflammatoire, leur rapport reflète l'intensité des processus altératifs-destructeurs et régénératifs-restaurateurs, leur dynamique et la progression de la maladie.

Le traitement de base administré aux patients présentant des exacerbations de MDO chronique s'accompagne chez la plupart des patients d'une diminution significative des concentrations sériques élevées de CK par rapport au niveau avant le traitement. Ces données reflètent la dynamique positive des indicateurs de l'activité clinique et de laboratoire de la maladie, du statut immunitaire et de l'efficacité de la thérapie utilisée. L'augmentation continue du contenu en CK pro-inflammatoires (principalement TNF-α) dans le contexte d'un traitement en cours indique l'absence de changements positifs prononcés, la progression du processus pathologique.

Thérapie par cytokines

Les réalisations de la biologie moléculaire, de la biotechnologie, de l'immunologie et de la génétique modernes dans l'étude de l'organisation structurelle et des propriétés fonctionnelles de la CK servent de base à leur utilisation à des fins thérapeutiques dans les maladies de divers organes et systèmes.

La CK peut être utilisée comme thérapie de remplacement, de stimulation ou d'inhibition de l'activité fonctionnelle du système immunitaire. L'effet thérapeutique d'un certain nombre de CK est dû à leur capacité à améliorer la réactivité générale du corps, la protection non spécifique et l'immunité spécifique, et à avoir un effet antiviral, antibactérien et antitoxique. L'indication du remplacement, le traitement compensatoire des CK est une diminution de leur contenu, des états d'immunodéficience secondaire, qui surviennent souvent dans les maladies infectieuses, inflammatoires et auto-immunes chroniques progressives.

Des résultats positifs ont été notés avec l'utilisation de préparations recombinantes d'interférons, d'interleukines qui activent l'immunité locale et systémique. Actuellement, de nombreux éléments factuels ont été obtenus concernant l'effet thérapeutique des préparations d'interféron-α recombinant (roferon A, reaferon, intron A) utilisées comme agent antiviral non spécifique universel, en particulier dans l'hépatite virale. À l'Institut central de recherche en gastro-entérologie, l'utilisation d'un traitement antiviral combiné chez les patients atteints d'hépatite virale chronique C, y compris des préparations recombinantes d'interféron-α 2 de production nationale, s'est accompagnée d'une dynamique positive dans les indicateurs cliniques, histologiques, biochimiques, virologiques activité, statut immunitaire.

Un puissant activateur de la résistance naturelle sont les préparations d'INF-α, inducteurs de sa synthèse (cycloféron, amixine), stimulant la protection non spécifique, l'activité cytotoxique, phagocytaire, contribuant ainsi à la destruction et à l'élimination des cellules infectées, tumorales et autres cellules défectueuses du corps .

En cas d'augmentation persistante de la synthèse de la CK dans les maladies chroniques progressives, des inhibiteurs et des antagonistes de la CK sont utilisés. Il s'agit notamment des médicaments contenant des anticorps monoclonaux anti-TNFα (infliximab). L'administration intraveineuse d'infliximab à des patients atteints de colite ulcéreuse non spécifique, la maladie de Crohn, hospitalisés à l'Institut central de recherche en gastroentérologie, s'est accompagnée d'un changement prononcé du statut des cytokines: une diminution de la teneur en sang périphérique non seulement du TNF-α ( de 110 à 55 pg/ml), mais aussi IL-6 (de 60 à 30 pg/ml), avec une augmentation simultanée de la concentration d'IL-12 (de 90 à 210 pg/ml), sans changement significatif de le niveau d'IL-4.

Ainsi, l'utilisation des CK, de leurs inducteurs et inhibiteurs s'accompagne d'une amélioration de l'activité clinique et de laboratoire, d'une diminution de l'intensité des réactions inflammatoires immunopathologiques dans les MDO chroniques, mais l'effet positif est temporaire.

Conclusion

Les modifications du statut des cytokines dans le MDO sont exprimées à des degrés divers en fonction du facteur étiologique, des options de traitement, de la durée, du stade, de l'activité de la maladie et du traitement. L'augmentation maximale, relativement à court terme, du contenu d'une large gamme de CK dans le sang périphérique, reflétant la dynamique du processus pathologique, est caractéristique des exacerbations de la MDO récurrente chronique. Une augmentation prolongée, monotone et modérément prononcée de la concentration des principales CK pro- et anti-inflammatoires a été notée dans la KOD progressive. Le traitement de base de la PDO s'accompagne d'une diminution de la teneur accrue en CK avec une dynamique positive simultanée des indicateurs cliniques et de laboratoire de l'activité de la maladie.

La détermination du statut des cytokines a une valeur pronostique importante, puisqu'elle permet de juger de l'intensité des processus inflammatoires, infectieux, immunopathologiques, de leur dynamique, de la progression du MAD, ainsi que de l'efficacité de la thérapie.

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Contenu

Jusqu'à récemment, le cancer de stade 4 était en fait une condamnation à mort pour le patient. Les méthodes traditionnelles de traitement aidaient peu, toute la thérapie était réduite au soulagement des symptômes. Cependant, il y a plusieurs décennies, ils ont commencé à développer activement l'immuno-oncologie et, plus précisément, la thérapie par cytokines - une méthode de traitement avec des médicaments à base de protéines corporelles, qui, selon les critiques, a un effet très haute efficacité. La clinique d'oncoimmunologie et de thérapie par cytokines de Moscou est considérée comme l'une des meilleures au monde en termes d'indicateurs positifs.

Qu'est-ce que la thérapie par les cytokines

Cette technique de traitement s'est développée sur la base de l'immuno-oncologie, une branche de l'oncologie qui étudie le fonctionnement du système immunitaire dans le cancer. La méthode est basée sur le traitement du cancer et d'autres maladies avec des médicaments à base de protéines (cytokines) du corps humain. Sous certaines conditions, elles peuvent détruire divers agents pathogènes : cellules étrangères, virus, antigènes, endotoxines, etc. Fonctionnement des cytokines :

• activation de la réponse immunologique du corps à l'attaque d'agents pathogènes;
• contrôle du travail de l'immunité, cellules tueuses (éléments qui combattent directement la maladie);
• provoquer le renouvellement cellulaire d'une cellule saine ;
• normalisation des systèmes du corps.

actions positives

L'ajout de travaux avec des cytokines dans le traitement complexe de l'oncologie permet d'obtenir un traitement positif absolu chez 10 à 30% des patients, et un succès partiel atteint 90%. Cela peut sembler une petite quantité, mais pour les tumeurs cancéreuses graves des derniers stades, c'est un énorme exploit. De plus, la technique peut et doit être associée aux méthodes traditionnelles (médicaments, chimiothérapie).

La thérapie par cytokines agit qualitativement et ponctuellement contre les tumeurs, les métastases et en même temps n'a pas d'effet toxique sur le corps. Notons également l'amélioration positive de la qualité de la chimiothérapie. La technique a déjà prouvé son efficacité dans des essais cliniques (en Fédération de Russie, plus de 50 pathologies de différents types sont autorisées à être traitées avec cette technique). En plus des maladies oncologiques, la thérapie par les cytokines combat avec succès d'autres pathologies :

• oncologie jusqu'au stade 4;
• hépatite virale B, C;
• mélanomes;
• Le sarcome de Kaposi sur fond de VIH ;
• SIDA et VIH;
• SRAS, grippe, infections bactériennes intestinales et à rotavirus ;
• tuberculose;
• zona;
• la schizophrénie;
• sclérose en plaques.

Oncoimmunologie et thérapie par cytokines

Pratiquement toutes les tumeurs malignes cours sévère se produisent dans le contexte d'une immunité supprimée. Les oncoimmunologues (spécialistes en immuno-oncologie) développent de nouvelles méthodes et de nouveaux médicaments pour le traitement du cancer basés sur les actions du système immunitaire dans le cadre d'études cliniques. La méthode de thérapie par cytokines est basée sur l'utilisation de cytokines, des protéines spéciales, et la technique elle-même est apparue dans les années 80 du 20e siècle. Le principal problème était la forte toxicité des médicaments. Les médicaments modernes à base de cytokines ont une toxicité 100 fois inférieure.

Fonctions des cytokines dans le corps

Il existe un grand nombre de cytokines dans le corps humain, elles remplissent toutes des fonctions différentes. La thérapie par cytokines utilise cette variété pour traiter un large éventail de maladies et activer les processus internes du corps. Il a été prouvé que des systèmes pratiquement humains peuvent faire face à n'importe quel problème. L'essentiel est de démarrer les processus nécessaires. Fonctions des cytokines dans le corps :

• contrôle de la durée et de la qualité de la réponse immunitaire ;
• les cytokines anti-inflammatoires contrôlent les processus inflammatoires ;
• stimulation du développement de réactions auto-immunes (cytokines anti-inflammatoires et pro-inflammatoires) ;
• participation à la mécanique de l'allergie ;
• réduction ou destruction de la tumeur ;
• favoriser ou inhiber la croissance cellulaire;
• ralentir le développement de l'oncologie;
• coordination des systèmes immunitaire, endocrinien et nerveux;
• prévention de la récidive tumorale;
• maintenir l'homéostasie (constance saine) du corps.

Le nombre de protéines-cytokines étudiées dépasse déjà 200 articles. Les types d'interactions de cytokines sont un complexe complexe avec diverses fonctions. Dans un premier temps, ils sont répartis selon le type d'activité. Une classification simplifiée suggère une division selon les effets biologiques : les régulateurs de l'inflammation (cytokines anti-inflammatoires et pro-inflammatoires), la régulation de l'immunité cellulaire et le service immunitaire humoral. Une systématisation plus précise décompose les protéines selon leur nature d'action. Types de cytokines :

• régulateurs de l'activité immunitaire (les interleukines et leurs fonctions biologiques assurent la bonne interaction de l'immunité avec d'autres systèmes de l'organisme);
• régulateurs antiviraux - interférons;
• TNF (facteurs de nécrose tumorale) - effets régulateurs ou toxiques sur les cellules ;
• chimiokines - contrôlent le mouvement des leucocytes de tous types, autres cellules;
• facteurs de croissance - contrôle de la croissance cellulaire;
• facteurs de stimulation des colonies - stimulant le développement des cellules hématopoïétiques.

Cytokines comme médicaments

Ingaron est un agent thérapeutique cytokine pour renforcer l'effet de la chimiothérapie, tout en protégeant le corps contre les effets toxiques. De plus, il réduit l'apparition possible de métastases et de tumeurs. Le médicament Ingaron provoque le développement de l'immunité qui, après que la chimie ne permettra pas le développement de maladies infectieuses, réduira le besoin de médicaments antibactériens. L'outil a une toxicité minimale par rapport à ses homologues occidentaux.

Le médicament Refnot vise à limiter le développement de néoplasmes dus à la cytokine TNF dans la composition. L'outil a également une toxicité qualitativement réduite, ce qui permet son utilisation sous-cutanée ou administration intraveineuse, stimule la destruction des tumeurs malignes sans endommager les tissus qui les accompagnent. Pour déterminer la dynamique du traitement, 1 à 2 cours sont nécessaires. Pour obtenir le maximum d'effet, les deux médicaments sont utilisés en combinaison pour activer les cytokines nécessaires en oncologie.

Effets secondaires

Le traitement par cytokines peut entraîner des effets négatifs selon la morphologie de la maladie, l'état général du patient et la combinaison de médicaments. Pour la plupart, les effets secondaires ne présentent pas de danger pour le patient, mais indiquent la réaction de la tumeur au médicament. Lorsque des réactions secondaires apparaissent, le cours du traitement est suspendu ou le schéma thérapeutique est ajusté. Manifestations négatives possibles du corps:

• une augmentation de la température corporelle de 2 à 3 degrés 4 à 6 heures après l'administration de cytokines;
• douleur et rougeur au site d'injection;
• empoisonnement du corps avec les produits de désintégration de la tumeur (dans le cas d'une grande formation).

Qui ne convient pas à la thérapie par cytokines ?

Les préparations à base de cytokines n'ont pratiquement aucune contre-indication et peuvent être utilisées pour n'importe quel patient. Cependant, comme avec d'autres médicaments, il existe un certain nombre de patients pour lesquels il n'est pas recommandé d'utiliser cette méthode de traitement. Ne pas utiliser la thérapie par cytokines pour les femmes enceintes, pendant l'allaitement, en présence de maladies auto-immunes, une allergie personnelle rare du corps aux médicaments.

Le coût de la thérapie par les cytokines

L'utilisation efficace des préparations de cytokines est réalisée dans des centres spécialisés (par exemple, le Centre d'oncoimmunologie et de thérapie par cytokines de Moscou est la meilleure clinique selon les avis des patients secourus). Le coût de ce type de traitement varie considérablement selon le type de médicament utilisé et la maladie spécifique. Prix ​​approximatifs de certaines préparations de cytokines à Moscou.

Caractéristiques générales des cytokines. Les cytokines sont le groupe le plus nombreux, le plus important et le plus universel de facteurs humoraux du système immunitaire, tout aussi important pour la mise en œuvre de l'immunité innée et adaptative. Les cytokines sont impliquées dans de nombreux processus ; ils ne peuvent pas être appelés facteurs liés exclusivement au système immunitaire, car ils jouent un rôle important dans l'hématopoïèse, l'homéostasie tissulaire et la signalisation intersystème.

Les cytokines peuvent être définies comme des facteurs protéiques ou polypeptidiques dépourvus de spécificité antigénique, produits principalement par des cellules activées des systèmes hématopoïétique et immunitaire, et médiant les interactions intercellulaires dans l'hématopoïèse, l'inflammation, les processus immunitaires et les communications intersystèmes.

Les cytokines diffèrent par leur structure, leur activité biologique et d'autres propriétés. Cependant, à côté des différences, les cytokines ont des propriétés communes caractéristiques de cette classe de molécules biorégulatrices :

• · Les cytokines sont, en règle générale, des polypeptides glycosylés de poids moléculaire moyen (moins de 30 kD).
• Les cytokines sont produites par les cellules du système immunitaire et d'autres cellules (par exemple, l'endothélium, les fibroblastes, etc.) en réponse à un stimulus activateur (structures moléculaires associées aux pathogènes, antigènes, cytokines, etc.) et participent à l'immunité innée et adaptative réactions, régulant leur intensité et leur durée . Certaines cytokines sont synthétisées de manière constitutive.
• · La sécrétion de cytokines est un processus court. Les cytokines ne sont pas stockées sous forme de molécules préformées et leur synthèse commence toujours par la transcription des gènes. Les cellules produisent des cytokines à de faibles concentrations (picogrammes par millilitre).
• Dans la plupart des cas, des cytokines sont produites et agissent sur des cellules cibles proches (action à courte portée). Le principal site d'action des cytokines est la synapse intercellulaire.
• · La redondance du système des cytokines se manifeste par le fait que chaque type cellulaire est capable de produire plusieurs cytokines, et chaque cytokine peut être sécrétée par des cellules différentes.
• Toutes les cytokines sont caractérisées par une pléiotropie, ou polyfonctionnalité d'action. Ainsi, la manifestation de signes d'inflammation est due à l'influence de l'IL-1, du TNFb, de l'IL-6, de l'IL-8. La duplication des fonctions assure la fiabilité du système de cytokines.
• · L'action des cytokines sur les cellules cibles est médiée par des récepteurs membranaires hautement spécifiques et de haute affinité, qui sont des glycoprotéines transmembranaires, généralement composées de plus d'une sous-unité. La partie extracellulaire des récepteurs est responsable de la liaison des cytokines. Il existe des récepteurs qui éliminent les cytokines en excès dans le foyer pathologique. Ce sont les soi-disant récepteurs leurres. Les récepteurs solubles sont le domaine extracellulaire d'un récepteur membranaire séparé par une enzyme. Les récepteurs solubles sont capables de neutraliser les cytokines, de participer à leur transport vers le foyer de l'inflammation et à l'excrétion de l'organisme.
• · Les cytokines fonctionnent sur le principe d'un réseau. Ils peuvent agir de concert. De nombreuses fonctions attribuées à l'origine à une seule cytokine semblent être dues à l'action concertée de plusieurs cytokines (synergie d'action). Des exemples d'interaction synergique des cytokines sont la stimulation de réactions inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNFa), ainsi que la synthèse d'IgE (IL-4, IL-5 et IL-13).

Classification des cytokines. Il existe plusieurs classifications de cytokines basées sur différents principes. La classification traditionnelle reflète l'histoire de l'étude des cytokines. L'idée que les cytokines jouent le rôle de facteurs médiateurs de l'activité fonctionnelle des cellules du système immunitaire est née après la découverte de l'hétérogénéité de la population lymphocytaire et la compréhension du fait que seuls certains d'entre eux - les lymphocytes B - sont responsables de la formation d'anticorps. Cherchant à savoir si les produits humoraux des lymphocytes T jouent un rôle dans la mise en œuvre de leurs fonctions, ils ont commencé à étudier l'activité biologique des facteurs contenus dans le milieu de culture des lymphocytes T (surtout activés). La solution de ce problème, ainsi que la question qui s'est rapidement posée sur les produits humoraux des monocytes/macrophages, ont conduit à la découverte des cytokines. Initialement, elles étaient appelées lymphokines et monokines, selon les cellules qui les produisaient - lymphocytes T ou monocytes. Il est vite devenu clair qu'il était impossible de faire une distinction claire entre les lymphokines et les monokines, et le terme général "cytokines" a été introduit. En 1979, lors d'un symposium sur les lymphokines à Interlaken (Suisse), les règles d'identification des facteurs de ce groupe ont été établies, qui ont reçu le nom de groupe «interleukines» (IL). Dans le même temps, les deux premiers membres de ce groupe de molécules, IL-1 et IL-2, ont reçu leurs noms. Depuis lors, toutes les nouvelles cytokines (à l'exception des chimiokines - voir ci-dessous) ont reçu la désignation IL et un numéro de séquence.

Traditionnellement, en fonction des effets biologiques, il est d'usage de distinguer les groupes de cytokines suivants :

• · Interleukines (IL-1-IL-33) - protéines régulatrices sécrétoires du système immunitaire, fournissant des interactions médiatrices dans le système immunitaire et sa connexion avec d'autres systèmes de l'organisme. Les interleukines sont divisées selon leur activité fonctionnelle en cytokines pro- et anti-inflammatoires, facteurs de croissance des lymphocytes, cytokines régulatrices, etc.
• Interférons (IFN) - cytokines impliquées dans la protection antivirale, avec un effet immunorégulateur prononcé (IFN de type 1 - IFN b, c, d, k, ?, f; groupes de cytokines de type IFN - IL-28A, IL-28B et IL -29 IFN type 2 - IFNg).
• · Facteurs de nécrose tumorale (TNF) - cytokines à action cytotoxique et régulatrice : TNF-a et lymphotoxines (LT).
• Facteurs de croissance des cellules hématopoïétiques - facteur de croissance des cellules souches (Kit-ligand), IL-3, IL-7, IL-11, érythropoïétine, trobopoïétine, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages - GM-CSF, CSF granulocytaire - G-CSF, macrophage KSF - M-CSF).
• · Chimiokines - С, СС, СХС (IL-8), СХ3С - régulateurs de la chimiotaxie de divers types de cellules.
• Facteurs de croissance des cellules non lymphoïdes - régulateurs de la croissance, de la différenciation et de l'activité fonctionnelle des cellules de diverses affiliations tissulaires (facteur de croissance des fibroblastes - FGF, facteur de croissance des cellules endothéliales, facteur de croissance épidermique - EGF épidermique) et facteurs de croissance transformants (TGFv, TGFb).

Le concept de « cytokines » est assez difficile à distinguer du concept de « facteurs de croissance ». Une compréhension plus précise du concept d'"interleukine" (coïncidant en fait avec le concept de "cytokine") a été facilitée par l'introduction par le Comité de nomenclature de l'Union internationale des sociétés d'immunologie en 1992 de critères régissant l'attribution de nouvelles interleukines de la numéro suivant : cela nécessite le clonage moléculaire, le séquençage et l'expression du gène de l'interleukine, certifiant l'unicité de sa séquence nucléotidique, ainsi que la production d'anticorps monoclonaux neutralisants. Pour établir des différences entre les interleukines et des facteurs similaires, les données sur la production de cette molécule par les cellules du système immunitaire (leucocytes) et la preuve de son rôle dans la régulation des processus immunitaires sont importantes. Ainsi, la participation obligatoire des interleukines au fonctionnement du système immunitaire est soulignée. Si l'on considère que toutes les cytokines découvertes après 1979 (à l'exception des chimiokines) sont appelées interleukines et, par conséquent, ces concepts sont en fait identiques, alors on peut supposer que des facteurs de croissance tels que l'épiderme, les fibroblastes, les plaquettes ne sont pas des cytokines, mais des facteurs de croissance transformants ( TGF) sur la base de son implication fonctionnelle dans le système immunitaire, seul le TGF peut être classé comme cytokine. Cependant, cette question n'est pas strictement réglementée dans les documents scientifiques internationaux.

Il n'y a pas de classification structurelle claire des cytokines. Néanmoins, selon les caractéristiques de leur structure secondaire, plusieurs groupes se distinguent :

• · Molécules à prédominance de brins d'hélice b. Ils contiennent 4 domaines à 6 hélices (2 paires de 6 hélices situées à un angle l'une de l'autre). Il existe des variantes courtes et longues (selon la longueur des hélices b). Le premier groupe comprend la plupart des cytokines hématopoïétine - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNr et M-CSF ; au second - IL-6, IL-10, IL-11 et GM-CSF.
• · Molécules avec une prédominance de structures en feuillets β. Il s'agit notamment des cytokines de la famille des facteurs de nécrose tumorale et des lymphotoxines ("v-trefoil"), de la famille IL-1 (v-sandwich), de la famille TGF (cytokine node).
• · Chaîne b / b courte (couche b avec hélices b adjacentes) - chimiokines.
• Structures en mosaïque mixte, par exemple IL-12.

Ces dernières années, dans le cadre de l'identification un grand nombre De nouvelles cytokines, parfois apparentées à celles précédemment décrites, et formant avec elles des groupes uniques, une classification basée sur l'appartenance des cytokines à des familles structurelles et fonctionnelles a commencé à être largement utilisée.

Une autre classification des cytokines est basée sur caractéristiques structurelles leurs récepteurs. Comme vous le savez, à travers les récepteurs et l'action des cytokines est effectuée. Selon les caractéristiques structurelles des chaînes polypeptidiques, plusieurs groupes de récepteurs de cytokines sont distingués. La classification donnée s'applique spécifiquement aux chaînes polypeptidiques. Un récepteur peut comprendre des chaînes appartenant à différentes familles. L'importance de cette classification est due au fait que différents types de chaînes polypeptidiques réceptrices sont caractérisées par un certain appareil de signalisation, constitué de tyrosine kinases, de protéines adaptatrices et de facteurs de transcription.

Le type le plus nombreux est celui des récepteurs de l'hématopoïétine des cytokines. Leurs domaines extracellulaires sont caractérisés par la présence de 4 résidus cystéine et la présence d'une séquence contenant des résidus tryptophane et sérine -- WSXWS. Les domaines de la famille des fibronectines contenant 4 résidus de cystéine forment le squelette des récepteurs de l'interféron. Une caractéristique des domaines qui forment la partie extracellulaire de la famille des récepteurs TNFR est leur teneur élevée en résidus de cystéine ("domaines riches en cystéine"). Ces domaines contiennent 6 résidus de cystéine. Le groupe de récepteurs dont les domaines extracellulaires appartiennent à la superfamille des immunoglobulines comprend deux groupes - les récepteurs de l'IL-1 et plusieurs récepteurs dont la partie cytoplasmique a une activité tyrosine kinase. L'activité tyrosine kinase est caractéristique de la partie cytoplasmique de presque tous les facteurs de croissance (EGF, PDGF, FGF, etc.). Pour terminer, groupe spécial forment des récepteurs de chimiokines de type rhodopsine qui couvrent sept fois la membrane. Cependant, toutes les chaînes polypeptidiques réceptrices ne correspondent pas à cette classification. Ainsi, ni les chaînes b ni les chaînes b du récepteur de l'IL-2 n'appartiennent aux familles présentées dans le tableau 3 (la chaîne b contient des domaines de contrôle du complément). Les groupes principaux n'incluent pas non plus les récepteurs de l'IL-12, la chaîne ß commune des récepteurs de l'IL-3, l'IL-5, le GMCSF et certaines autres chaînes polypeptidiques réceptrices.

Presque tous les récepteurs de cytokines (à l'exception de ceux de type immunoglobuline à activité kinase) sont constitués de plusieurs chaînes polypeptidiques. Souvent, différents récepteurs contiennent des chaînes communes. L'exemple le plus frappant est la chaîne r, commune aux récepteurs IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, désignée par r(s). Les défauts de cette chaîne jouent un rôle important dans le développement de la pathologie de l'immunodéficience. La chaîne β commune fait partie des récepteurs GM-CSF, IL-3 et IL-5. Les chaînes communes contiennent IL-7 et TSLP (chaîne b), ainsi que IL-2 et IL-15, IL-4 et IL-13 (tous deux dans la chaîne b).

En règle générale, les récepteurs sont présents à la surface des cellules au repos en petite quantité et souvent dans une composition de sous-unité incomplète. Habituellement, dans cet état, les récepteurs ne fournissent une réponse adéquate que lorsqu'ils sont exposés à de très fortes doses de cytokines. Lorsque les cellules sont activées, le nombre de récepteurs membranaires des cytokines augmente par ordre de grandeur ; de plus, ces récepteurs sont « en sous-effectif » en chaînes polypeptidiques, comme cela a été montré plus haut avec l'exemple du récepteur de l'IL-2. Sous l'influence de l'activation, le nombre de molécules de ce récepteur augmente significativement et une chaîne b apparaît dans leur composition, dont le gène s'exprime lors de l'activation. En raison de ces modifications, le lymphocyte acquiert la capacité de proliférer en réponse à l'action de l'IL-2.

Mécanismes d'action des cytokines

Transduction du signal intracellulaire sous l'action des cytokines. La partie cytoplasmique C-terminale de certains récepteurs de cytokines (appartenant à la superfamille des immunoglobulines) comprend un domaine à activité tyrosine kinase. Toutes ces kinases appartiennent à la catégorie des proto-oncogènes ; lorsque l'environnement génétique change, ils deviennent des oncogènes, assurant une prolifération cellulaire incontrôlée. Ces kinases ont leur propre nom. Ainsi, la kinase qui fait partie du récepteur M-CSF est appelée c-Fms ; kinase SCF -- c-Kit; connue facteur kinase hématopoïétique - Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). Les récepteurs dotés de leur propre activité kinase déclenchent directement la transduction du signal, car leur kinase provoque la phosphorylation à la fois du récepteur lui-même et des molécules qui lui sont adjacentes.

La manifestation d'activité la plus typique est caractéristique des récepteurs de type hématopoïétique (cytokine), contenant 4 domaines à 6 hélices. Des molécules de tyrosine kinases du groupe Jak-kinase (Janus-associated family kinases) jouxtent la partie cytoplasmique de ces récepteurs. Dans la partie cytoplasmique des chaînes réceptrices, il existe des sites particuliers pour la liaison de ces kinases (boîtes proximales et distales). Au total, 5 Janus kinases sont connues - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 et Tyk2. Dans diverses combinaisons, ils coopèrent avec différents récepteurs de cytokines, ayant une affinité pour des chaînes polypeptidiques spécifiques. Ainsi, la kinase Jak3 interagit avec la chaîne r(c) ; avec des défauts dans le gène codant pour cette kinase, un complexe de troubles du système immunitaire se développe similaire à celui observé avec des défauts dans le gène de la chaîne polypeptidique du récepteur.

Lorsque la cytokine interagit avec le récepteur, un signal est généré qui conduit à la formation de facteurs de transcription et à l'activation de gènes qui déterminent la réponse de la cellule à l'action de la cytokine. Simultanément, la cellule capte le complexe de la cytokine avec le récepteur et le clive en endosomes. En soi, l'intériorisation de ce complexe n'a rien à voir avec la transmission du signal. Il est nécessaire à l'utilisation de la cytokine qui empêche son accumulation au site d'activation des cellules productrices. L'affinité du récepteur pour la cytokine joue un rôle important dans la régulation de ces processus. Seulement avec assez haut degré d'affinité (de l'ordre de 10-10 M), un signal est généré et l'absorption du complexe cytokine avec le récepteur se produit.

L'induction du signal commence par la phosphorylation autocatalytique des kinases Jak liées au récepteur déclenchée par des changements conformationnels du récepteur qui se produisent à la suite de son interaction avec une cytokine. Les kinases Jak activées phosphorylent les facteurs cytoplasmiques STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription) présents dans le cytoplasme sous une forme monomérique inactive.

Les monomères phosphorylés acquièrent une affinité les uns pour les autres et se dimérisent. Les dimères STAT migrent vers le noyau et agissent comme des facteurs de transcription en se liant aux régions promotrices des gènes cibles. Sous l'action des cytokines pro-inflammatoires, sont activés les gènes des molécules d'adhésion, les cytokines elles-mêmes, les enzymes du métabolisme oxydatif... Sous l'action des facteurs qui provoquent la prolifération cellulaire, l'induction de gènes responsables du passage de la cellule cycle, etc. se produit.

La voie de signalisation des cytokines médiée par Jak/STAT est la principale mais pas la seule. Le récepteur est associé non seulement aux kinases Jak, mais également aux kinases de la famille Src, ainsi qu'à PI3K. Leur activation déclenche des voies de signalisation supplémentaires conduisant à l'activation d'AP-1 et d'autres facteurs de transcription. Les facteurs de transcription activés sont impliqués non seulement dans la transduction du signal des cytokines, mais également dans d'autres voies de signalisation.

Il existe des voies de signalisation impliquées dans le contrôle des effets biologiques des cytokines. De telles voies sont associées aux facteurs du groupe SOCS (Suppresseurs de la signalisation des cytokines), qui contient le facteur SIC et 7 facteurs SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). L'activation de ces facteurs se produit lors de l'activation des voies de signalisation des cytokines, ce qui conduit à la formation d'une boucle de rétroaction négative. Les facteurs SOCS contiennent un domaine SH2 impliqué dans la mise en œuvre de l'un des processus suivants :

• l'inhibition directe des Jak kinases en se liant à elles et en induisant leur déphosphorylation ;
• compétition avec les facteurs STAT pour la liaison à la partie cytoplasmique des récepteurs des cytokines ;
• Accélérer la dégradation des protéines de signalisation le long de la voie de l'ubiquitine.

La désactivation des gènes SOCS entraîne un déséquilibre des cytokines avec une prédominance de la synthèse d'IFNg et une lymphopénie associée et une apoptose accrue.

Caractéristiques du fonctionnement du système des cytokines. réseau de cytokines.

Il résulte de ce qui précède que lors de l'activation cellulaire par des agents étrangers (porteurs de PAMP lors de l'activation des cellules myéloïdes et antigènes lors de l'activation des lymphocytes), la synthèse des cytokines et l'expression de leurs récepteurs sont induites (ou améliorées à un niveau fonctionnel significatif) . Cela crée des conditions pour la manifestation locale des effets des cytokines. En effet, si le même facteur active à la fois les cellules productrices de cytokines et les cellules cibles, des conditions optimales sont créées pour la manifestation locale des fonctions de ces facteurs.

En règle générale, les cytokines sont liées, internalisées et clivées par la cellule cible, avec peu ou pas de diffusion à partir des cellules productrices sécrétées. Très souvent, les cytokines sont des molécules transmembranaires (par exemple, IL-1b et TNFb) ou sont présentées aux cellules cibles dans l'état associé aux peptidoglycanes de la matrice extracellulaire (IL-7 et un certain nombre d'autres cytokines), ce qui contribue également à la caractère local de leur action.

Normalement, si les cytokines sont contenues dans le sérum sanguin, alors à des concentrations insuffisantes pour la manifestation de leurs effets biologiques. Ensuite, en utilisant l'exemple de l'inflammation, nous considérerons des situations dans lesquelles les cytokines ont un effet systémique. Cependant, ces cas sont toujours une manifestation de pathologie, parfois très grave. Apparemment, le caractère local de l'action des cytokines est d'une importance fondamentale pour le fonctionnement normal de l'organisme. Ceci est démontré par le taux élevé de leur excrétion par les reins. Typiquement, la courbe d'excrétion des cytokines se compose de deux composants - rapide et lent. T1 / 2 de la composante rapide pour IL-1b est de 1,9 minute, pour IL-2 - 5 minutes (T1 / 2 de la composante lente est de 30 à 120 minutes). La propriété à courte portée distingue les cytokines des hormones - facteurs à longue portée (par conséquent, l'affirmation «les cytokines sont des hormones du système immunitaire» est fondamentalement fausse).

Le système des cytokines est caractérisé par une redondance. Cela signifie que presque toutes les fonctions exécutées par une cytokine particulière sont dupliquées par d'autres cytokines. C'est pourquoi l'arrêt d'une cytokine individuelle, par exemple, en raison d'une mutation de son gène, n'entraîne pas de conséquences fatales pour l'organisme. En effet, la mutation du gène d'une cytokine particulière ne conduit presque jamais au développement d'une immunodéficience.

Par exemple, l'IL-2 est connue sous le nom de facteur de croissance des lymphocytes T ; l'élimination artificielle (par knock-out génétique) du gène qui le code ne révèle pas de violation significative de la prolifération des lymphocytes T, cependant, des modifications causées par une déficience en lymphocytes T régulateurs sont enregistrées. Cela est dû au fait que la prolifération des lymphocytes T en l'absence d'IL-2 est assurée par l'IL-15, l'IL-7, l'IL-4, ainsi que par des combinaisons de plusieurs cytokines (IL-1c, IL-6, IL- 12, TNFb). De même, un défaut du gène IL4 n'entraîne pas de perturbations significatives du système des lymphocytes B ni de changement d'isotype d'immunoglobuline, car l'IL-13 présente des effets similaires. Dans le même temps, certaines cytokines n'ont pas d'analogues fonctionnels. L'exemple le plus connu de cytokine essentielle est l'IL-7, dont l'action lymphopoïétique, au moins à certains stades de la lymphopoïèse T, est unique, et donc des défauts dans les gènes de l'IL-7 elle-même ou de son récepteur conduisent au développement de déficit immunitaire combiné sévère (SCID).

Outre la redondance, une autre régularité se manifeste dans le système des cytokines : les cytokines sont pléiotropes (agissent sur diverses cibles) et polyfonctionnelles (provoquent divers effets). Ainsi, le nombre de cellules cibles pour l'IL-1c et le TNFb est difficile à compter. Tout aussi divers sont les effets qu'ils provoquent, qui interviennent dans la formation de réactions complexes : inflammation, certains stades de l'hématopoïèse, réactions neurotropes et autres.

Une autre caractéristique importante inhérente au système des cytokines est la relation et l'interaction des cytokines. D'une part, cette interaction consiste dans le fait que certaines cytokines, agissant dans le contexte d'inducteurs ou indépendamment, provoquent ou augmentent (moins souvent suppriment) la production d'autres cytokines. Les exemples les plus frappants d'action activatrice sont l'activité des cytokines pro-inflammatoires IL-1b et TNFb, qui améliorent leur propre production et la formation d'autres cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8, autres chimiokines). L'IL-12 et l'IL-18 sont des inducteurs d'IFNg. Le TGFβ et l'IL-10, au contraire, suppriment la production de diverses cytokines. L'IL-6 présente une activité inhibitrice contre les cytokines pro-inflammatoires, tandis que l'IFNg et l'IL-4 inhibent mutuellement la production de l'autre et des cytokines des groupes correspondants (Th1 et Th2). L'interaction entre les cytokines se manifeste également au niveau fonctionnel : certaines cytokines renforcent ou suppriment l'action d'autres cytokines. Une synergie (p. ex., au sein d'un groupe de cytokines pro-inflammatoires) et un antagonisme des cytokines (p. ex., entre les cytokines Th1 et Th2) ont été décrits.

En résumant les données obtenues, nous pouvons conclure qu'aucune des cytokines n'existe et ne montre son activité de manière isolée - à tous les niveaux, les cytokines sont influencées par d'autres membres de cette classe de molécules. Le résultat d'interactions aussi diverses peut parfois être inattendu. Ainsi, lorsqu'il est utilisé dans fins médicinales des doses élevées d'IL-2 provoquent des effets secondaires potentiellement mortels, dont certains (par exemple, un choc de type toxique sans bactériémie) peuvent être éliminés par des anticorps dirigés non pas contre l'IL-2, mais contre le TNFβ.

La présence de multiples interactions croisées dans le système des cytokines a été à l'origine de la création du concept de "réseau de cytokines", qui reflète assez clairement l'essence du phénomène.

Le réseau de cytokines est caractérisé par les propriétés suivantes :

• l'inductibilité de la synthèse des cytokines et l'expression de leurs récepteurs ;
• localité d'action due à l'expression coordonnée des cytokines et de leurs récepteurs sous l'influence d'un même inducteur ;
• redondance due au chevauchement des spectres d'action de différentes cytokines ;
• · les interconnexions et interactions, se manifestant au niveau de la synthèse et de la mise en œuvre des fonctions des cytokines.

La régulation des fonctions des cellules cibles par les cytokines s'effectue à l'aide de mécanismes autocrines, paracrines ou endocrines. Certaines cytokines (IL-1, IL-6, TNFb, etc.) sont capables de participer à la mise en oeuvre de l'ensemble des mécanismes ci-dessus.

La réponse d'une cellule à l'influence d'une cytokine dépend de plusieurs facteurs :

• sur le type de cellules et leur activité fonctionnelle initiale ;
• de la concentration locale de la cytokine ;
• de la présence d'autres molécules médiatrices.

Ainsi, les cellules productrices, les cytokines et leurs récepteurs spécifiques sur les cellules cibles forment un réseau de médiateurs unique. C'est un ensemble de peptides régulateurs, et non des cytokines individuelles, qui déterminent la réponse finale de la cellule. Actuellement, le système des cytokines est considéré comme un système universel de régulation au niveau de l'organisme entier, qui assure le développement de réactions protectrices (par exemple, lors d'une infection).

Depuis quelques années, l'idée d'un système de cytokines qui associe :

• 1) cellules productrices ;
• 2) les cytokines solubles et leurs antagonistes ;
• 3) les cellules cibles et leurs récepteurs.

Les violations de divers composants du système des cytokines entraînent le développement de nombreux processus pathologiques. Par conséquent, la détection de défauts dans ce système de régulation est importante pour le diagnostic correct et la mise en place d'un traitement adéquat.

Les principaux composants du système des cytokines.

Cellules productrices de cytokines

I. Le principal groupe de cellules produisant des cytokines dans la réponse immunitaire adaptative sont les lymphocytes. Les cellules au repos ne sécrètent pas de cytokines. Lors de la reconnaissance de l'antigène et avec la participation des interactions des récepteurs (CD28-CD80/86 pour les lymphocytes T et CD40-CD40L pour les lymphocytes B), l'activation cellulaire se produit, conduisant à la transcription des gènes de cytokines, à la traduction et à la sécrétion de peptides glycosylés dans l'espace extracellulaire.

Les T-helpers CD4 sont représentés par des sous-populations : Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, qui diffèrent les unes des autres par le spectre des cytokines sécrétées en réponse à divers antigènes.

Les Th0 produisent une large gamme de cytokines à de très faibles concentrations.

Le sens de la différenciation Th0 détermine le développement de deux formes de la réponse immunitaire avec une prédominance de mécanismes humoraux ou cellulaires.

La nature de l'antigène, sa concentration, sa localisation dans la cellule, le type de cellules présentatrices d'antigène et un certain ensemble de cytokines régulent la direction de la différenciation Th0.

Les cellules dendritiques, après capture et traitement de l'antigène, présentent des peptides antigéniques aux cellules Th0 et produisent des cytokines qui régulent la direction de leur différenciation en cellules effectrices. L'IL-12 induit la synthèse d'IFNg par les lymphocytes T et la ]ChGK. L'IFNu assure la différenciation des Th1, qui se mettent à sécréter des cytokines (IL-2, IFNu, IL-3, TNFa, lymphotoxines), qui régulent le développement de réactions aux pathogènes intracellulaires (hypersensibilité de type retardé (DTH) et différents types cytotoxicité cellulaire).

L'IL-4 assure la différenciation de Th0 en Th2. Les Th2 activés produisent des cytokines (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc.), qui déterminent la prolifération des lymphocytes B, leur différenciation ultérieure en plasmocytes et le développement de réponses anticorps, principalement contre les cellules extracellulaires. agents pathogènes.

L'IFNg régule négativement la fonction des cellules Th2 et, à l'inverse, l'IL-4, l'IL-10, sécrétées par les Th2, inhibent la fonction des Th1. Le mécanisme moléculaire de cette régulation est associé à des facteurs de transcription. L'expression de T-bet et STAT4, déterminée par IFNy, dirige la différenciation des lymphocytes T le long de la voie Th1 et supprime le développement de Th2. L'IL-4 induit l'expression de GATA-3 et STAT6, ce qui, par conséquent, assure la conversion des cellules naïves Th0 en cellules Th2.

Ces dernières années, une sous-population distincte de cellules T auxiliaires (Th17) produisant de l'IL-17 a été décrite. Les membres de la famille IL-17 peuvent être exprimés par les cellules mémoires activées (CD4CD45RO), les cellules y5T, les cellules NKT, les neutrophiles, les monocytes sous l'influence de l'IL-23, de l'IL-6, du TGFβ produits par les macrophages et les cellules dendritiques. Le principal facteur de différenciation chez l'homme est ROR-C, chez la souris c'est ROR-gl. Le rôle cardinal de l'IL-17 dans le développement de l'inflammation chronique et de la pathologie auto-immune a été démontré.

De plus, les lymphocytes T du thymus peuvent se différencier en cellules régulatrices naturelles (Treg) exprimant les marqueurs de surface CD4+ CD25+ et le facteur de transcription FOXP3. Ces cellules sont capables de supprimer la réponse immunitaire médiée par les cellules Th1 et Th2 par contact intercellulaire direct et synthèse de TGFβ et IL-10.

Cellules T-cytotoxiques (CD8+), tueurs naturels - faibles producteurs de cytokines, telles que les interférons, le TNF-a et les lymphotoxines.

Une activation excessive d'une des sous-populations Th peut déterminer le développement d'une des variantes de la réponse immunitaire. Un déséquilibre chronique de l'activation Th peut entraîner la formation de conditions immunopathologiques associées à des manifestations d'allergies, de pathologies auto-immunes, de processus inflammatoires chroniques, etc.

II. Dans le système immunitaire inné, les principaux producteurs de cytokines sont les cellules myéloïdes. En utilisant des récepteurs de type Toll (TLR), ils reconnaissent les structures moléculaires similaires de divers agents pathogènes, les soi-disant modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), par exemple les répétitions CpG, etc. cascade est lancée, conduisant à l'expression des gènes de deux groupes principaux de cytokines : pro-inflammatoires et IFN de type 1. Ces cytokines sont principalement (IL-1, -6, -8, -12, TNFa, GM-CSF, IFN , chimiokines, etc.) induisent le développement de l'inflammation et participent à la protection de l'organisme contre les infections bactériennes et virales.

III. Les cellules ne faisant pas partie du système immunitaire (cellules du tissu conjonctif, épithélium, endothélium) sécrètent constitutivement des facteurs de croissance autocrines (GGF, EGF, TGFr, etc.). et des cytokines soutenant la prolifération des cellules hématopoïétiques.

L'expression excessive de cytokines est dangereuse pour le corps et peut conduire au développement d'une réaction inflammatoire excessive, une réponse de phase aiguë. Divers inhibiteurs sont impliqués dans la régulation de la production de cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, un certain nombre de substances ont été décrites qui se lient de manière non spécifique à la cytokine IL-1 et empêchent la manifestation de son action biologique (a2-macroglobuline, composant C3 du complément, uromoduline). Les inhibiteurs spécifiques de l'IL-1 peuvent être des récepteurs leurres solubles, des anticorps et l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1RA). Avec le développement de l'inflammation, il y a une augmentation de l'expression du gène IL-1RA. Mais même normalement, cet antagoniste est présent dans le sang à une concentration élevée (jusqu'à 1 ng/ml ou plus), bloquant l'action de l'IL-1 endogène.

cellules cibles

L'action des cytokines sur les cellules cibles est médiée par des récepteurs spécifiques qui se lient aux cytokines avec une très haute affinité, et les cytokines individuelles peuvent utiliser des sous-unités de récepteurs communes. Chaque cytokine se lie à son récepteur spécifique.

Les récepteurs de cytokines sont des protéines transmembranaires et sont divisés en 5 types principaux. Le plus courant est le récepteur dit de type hématopoïétique, qui possède deux domaines extracellulaires, dont l'un contient une séquence commune de résidus d'acides aminés de deux répétitions tryptophane et sérine séparées par n'importe quel acide aminé (motif WSXWS). Le deuxième type de récepteur peut avoir deux domaines extracellulaires avec un grand nombre de cystéines conservées. Ce sont les récepteurs de la famille IL-10 et IFN. Le troisième type est représenté par les récepteurs de cytokines appartenant au groupe TNF. Le quatrième type de récepteur de cytokine appartient à la superfamille des récepteurs d'immunoglobuline, qui ont des domaines extracellulaires de structure similaire à ceux des molécules d'immunoglobuline. Le cinquième type de récepteurs qui se lient aux molécules de la famille des chimiokines est représenté par les protéines transmembranaires qui traversent membrane cellulaireà 7 endroits. Les récepteurs de cytokines peuvent exister sous une forme soluble, conservant la capacité de se lier aux ligands.

Les cytokines sont capables d'influencer la prolifération, la différenciation, l'activité fonctionnelle et l'apoptose des cellules cibles. La manifestation de l'activité biologique des cytokines dans les cellules cibles dépend de la participation de divers systèmes intracellulaires à la transmission du signal du récepteur, qui est associée aux caractéristiques des cellules cibles. Le signal d'apoptose est réalisé, entre autres, à l'aide d'une région spécifique de la famille des récepteurs du TNF, le domaine dit « de la mort ». Les signaux différentiels et d'activation sont transmis via des protéines Jak-STAT intracellulaires, des transducteurs de signal et des activateurs de transcription. Les protéines G sont impliquées dans la transduction du signal des chimiokines, ce qui entraîne une augmentation de la migration et de l'adhésion cellulaire.

Le dernier composant, les cytokines et leurs antagonistes, a été décrit ci-dessus.

L'activation des cellules de la zone d'inflammation se manifeste par le fait que les cellules commencent à synthétiser et à sécréter de nombreuses cytokines qui affectent les cellules voisines et les cellules d'organes distants. Parmi toutes ces cytokines, il y a celles qui favorisent (pro-inflammatoires) et celles qui empêchent le développement du processus inflammatoire (anti-inflammatoires). Les cytokines provoquent des effets similaires aux manifestations des maladies infectieuses aiguës et chroniques.

Cytokines pro-inflammatoires

90% des lymphocytes (sorte de leucocytes), 60% des macrophages tissulaires (cellules capables de capturer et de digérer les bactéries) sont capables de sécréter des cytokines pro-inflammatoires. Les agents infectieux et les cytokines elles-mêmes (ou d'autres facteurs inflammatoires) sont des stimulateurs de la production de cytokines.

La libération locale de cytokines pro-inflammatoires provoque la formation d'un foyer inflammatoire. A l'aide de récepteurs spécifiques, les cytokines pro-inflammatoires se lient et impliquent d'autres types de cellules dans le processus : peau, tissu conjonctif, paroi interne des vaisseaux sanguins, cellules épithéliales. Toutes ces cellules commencent également à produire des cytokines pro-inflammatoires.

Les cytokines pro-inflammatoires les plus importantes sont l'IL-1 (interleukine-1) et le TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha). Ils provoquent la formation de foyers d'adhésion (collage) sur la coque interne de la paroi vasculaire: d'abord, les leucocytes adhèrent à l'endothélium, puis pénètrent dans la paroi vasculaire.

Ces cytokines pro-inflammatoires stimulent la synthèse et la libération d'autres cytokines pro-inflammatoires (IL-8 et autres) par les leucocytes et les cellules endothéliales et activent ainsi les cellules pour produire des médiateurs inflammatoires (leucotriènes, histamine, prostaglandines, oxyde nitrique et autres).

Lorsqu'une infection pénètre dans l'organisme, la production et la libération d'IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alpha commencent au site d'introduction du micro-organisme (dans les cellules de la muqueuse, de la peau, de la lymphe régionale nœuds) - c'est-à-dire que les cytokines activent les réactions de défense locales.

Le TNF-alpha et l'IL-1, en plus de l'action locale, ont également un effet systémique : ils activent les systèmes immunitaire, endocrinien, nerveux et hématopoïétique. Les cytokines pro-inflammatoires peuvent provoquer environ 50 effets biologiques différents. Presque tous les tissus et organes peuvent être leurs cibles.

Par exemple, l'anémie dans les maladies infectieuses aiguës et chroniques est le résultat de l'exposition à l'organisme de cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1, interféron-bêta, interféron-gamma, TNF, néoptérine). Ils inhibent la croissance du germe érythroïde, la libération de fer par les cellules macrophages et inhibent la production d'érythropoïétine dans les reins. Les cytokines agissent très efficacement et rapidement.

Cytokines anti-inflammatoires

Le contrôle de l'action des cytokines pro-inflammatoires est effectué par des cytokines anti-inflammatoires, qui comprennent l'IL-4, l'IL-13, l'IL-10, le TGF-bêta. Ils peuvent non seulement supprimer la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, mais également favoriser la synthèse des antagonistes des récepteurs de l'interleukine (RAIL ou RAIL).

La relation entre les cytokines anti-inflammatoires et pro-inflammatoires est point important dans la régulation de l'apparition et du développement du processus inflammatoire. L'évolution de la maladie et son issue dépendent de cet équilibre. Ce sont les cytokines qui stimulent la production de facteurs de coagulation sanguine dans les cellules endothéliales vasculaires, la production d'enzymes chondrolytiques et contribuent à la formation de tissu cicatriciel.

Cytokines et réponse immunitaire

Toutes les cellules du système immunitaire ont certaines fonctions distinctes. Leur interaction coordonnée est réalisée par les cytokines - régulateurs des réponses immunitaires. Ce sont elles qui assurent l'échange d'informations entre les cellules du système immunitaire et la coordination de leurs actions.

L'ensemble et la quantité de cytokines constituent une matrice de signaux (souvent changeants) qui agissent sur les récepteurs cellulaires. La nature complexe de ces signaux s'explique par le fait que chaque cytokine peut inhiber ou activer plusieurs processus (dont la synthèse de ses propres cytokines ou d'autres), la formation de récepteurs à la surface cellulaire.

Les cytokines assurent l'interrelation au sein du système immunitaire entre l'immunité spécifique et la réaction protectrice non spécifique de l'organisme, entre l'immunité humorale et cellulaire. Ce sont les cytokines qui communiquent entre les phagocytes (assurant l'immunité cellulaire) et les lymphocytes (cellules de l'immunité humorale), ainsi qu'entre les lymphocytes de fonctions différentes.

Par l'intermédiaire des cytokines, les T-helpers (lymphocytes qui « reconnaissent » les protéines étrangères des micro-organismes) transmettent une commande aux T-killers (cellules qui détruisent les protéines étrangères). De même, à l'aide de cytokines, les suppresseurs de T (un type de lymphocyte) contrôlent la fonction des tueurs de T et leur transmettent des informations pour arrêter la destruction des cellules.

Si une telle connexion est rompue, la mort des cellules (déjà les leurs pour le corps, et non les extraterrestres) se poursuivra. C'est ainsi que se développent les maladies auto-immunes : la synthèse d'IL-12 n'est pas contrôlée, la réponse immunitaire à médiation cellulaire sera trop active.

L'évolution et l'issue d'une maladie infectieuse dépendent de la capacité de son agent pathogène (ou de ses composants) à induire la synthèse de la cytokine IL-12. Par exemple, l'espèce de champignon Candida albicans peut induire la synthèse d'IL-12, ce qui contribue au développement d'une défense cellulaire efficace contre ce pathogène. Leishmania inhibe la synthèse d'IL-12 - développe infection chronique. Le VIH supprime la synthèse de l'IL-12, ce qui conduit à des défauts de l'immunité cellulaire dans le SIDA.

Les cytokines régulent également la réponse immunitaire spécifique du corps à l'introduction de l'agent pathogène. Si les réactions de défense locales sont inefficaces, les cytokines agissent au niveau systémique, c'est-à-dire qu'elles affectent tous les systèmes et organes impliqués dans le maintien de l'homéostasie.

Lorsqu'ils agissent sur le système nerveux central, tout le complexe de réactions comportementales change, la synthèse de la plupart des hormones, la synthèse des protéines et la composition du plasma changent. Mais tous les changements qui se produisent ne sont pas aléatoires : ils sont soit nécessaires pour augmenter les réactions protectrices, soit ils aident à changer l'énergie du corps pour combattre les effets pathogènes.

Ce sont les cytokines qui, en communiquant entre les systèmes endocrinien, nerveux, hématopoïétique et immunitaire, impliquent tous ces systèmes dans la formation d'une réaction complexe de protection de l'organisme à l'introduction d'un agent pathogène.

Le macrophage engloutit les bactéries et libère des cytokines (modèle 3D) - vidéo

Analyse du polymorphisme des gènes de cytokines

L'analyse du polymorphisme des gènes des cytokines est une étude génétique au niveau moléculaire. De telles études fournissent un large éventail d'informations qui permettent d'identifier la présence de gènes polymorphes (variants pro-inflammatoires) chez la personne examinée, de prédire la prédisposition à diverses maladies, de développer un programme de prévention de telles maladies pour cette personne en particulier, etc.

Contrairement aux mutations uniques (sporadiques), les gènes polymorphes se trouvent dans environ 10 % de la population. Les porteurs de ces gènes polymorphes ont une activité accrue du système immunitaire lors d'interventions chirurgicales, de maladies infectieuses et d'effets mécaniques sur les tissus. Dans l'immunogramme de ces individus, une concentration élevée de cellules cytotoxiques (cellules tueuses) est souvent détectée. Ces patients développent souvent des complications septiques et purulentes de maladies.

Mais dans certaines situations, une telle activité accrue du système immunitaire peut interférer : par exemple, avec la fécondation in vitro et la replantation d'embryons. Et la combinaison des gènes pro-inflammatoires de l'interleukine-1 ou IL-1 (IL-1), de l'antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (RAIL-1), du facteur nécrosant tumoral alpha (TNF-alpha) est un facteur prédisposant à la fausse couche pendant grossesse. Si l'examen révèle la présence de gènes de cytokines pro-inflammatoires, une préparation spéciale pour la grossesse ou la FIV (fécondation in vitro) est nécessaire.

L'analyse du profil des cytokines comprend la détection de 4 variantes de gènes polymorphes :

• 
  l'interleukine 1-bêta (IL-bêta);
• 
  un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (ILRA-1);
• 
  interleukine-4 (IL-4);
• 
  facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-alpha).

Pour la livraison de l'analyse ne nécessite pas de préparation particulière. Le matériel d'étude est un grattage de la muqueuse buccale.

Des études modernes ont montré qu'avec une fausse couche habituelle dans le corps des femmes, des facteurs génétiques de thrombophilie (une tendance à la thrombose) sont souvent trouvés. Ces gènes peuvent entraîner non seulement une fausse couche, mais également une insuffisance placentaire, un retard de croissance fœtale et une toxicose tardive.

Dans certains cas, le polymorphisme du gène de la thrombophilie chez le fœtus est plus prononcé que chez la mère, car le fœtus reçoit également des gènes du père. Les mutations du gène de la prothrombine conduisent à près de cent pour cent de mort intra-utérine du fœtus. Par conséquent, les cas de fausse couche particulièrement difficiles nécessitent un examen et un mari.

Un examen immunologique du mari aidera non seulement à déterminer le pronostic de la grossesse, mais également à identifier les facteurs de risque pour sa santé et la possibilité d'utiliser des mesures préventives. Si des facteurs de risque sont identifiés chez la mère, il est conseillé de procéder ensuite à un examen de l'enfant - cela aidera à développer un programme individuel de prévention des maladies chez l'enfant.

Avec l'infertilité, il est conseillé d'identifier tous les facteurs actuellement connus qui peuvent y conduire. Une étude génétique complète du polymorphisme des gènes comprend 11 indicateurs. L'examen peut aider à identifier une prédisposition au dysfonctionnement placentaire, à l'hypertension artérielle, à la prééclampsie. Un diagnostic précis des causes de l'infertilité permettra le traitement nécessaire et permettra de maintenir la grossesse.

Un hémostasiogramme étendu peut fournir des informations non seulement pour la pratique obstétricale. En utilisant l'étude du polymorphisme des gènes, il est possible d'identifier les facteurs génétiques de prédisposition au développement de l'athérosclérose, des maladies coronariennes, de prédire son évolution et la probabilité de développer un infarctus du myocarde. Même la probabilité mort subite peut être calculé à l'aide de la recherche génétique.

L'influence des polymorphismes génétiques sur le taux de développement de la fibrose chez les patients atteints d'hépatite C chronique a également été étudiée, ce qui peut être utilisé pour prédire l'évolution et l'issue de l'hépatite chronique.

Les études génétiques moléculaires des maladies multifactorielles aident non seulement à créer un pronostic de santé individuel et des mesures préventives, mais également à développer de nouvelles méthodes thérapeutiques utilisant des médicaments anti-cytokines et cytokines.

Thérapie par cytokines

Traitement des maladies tumorales

La thérapie par cytokines peut être utilisée à n'importe quel stade (même IV) d'une maladie maligne, en présence d'une pathologie concomitante sévère (insuffisance hépatique-rénale ou cardiovasculaire). Les cytokines ne détruisent sélectivement que les cellules tumorales malignes et n'affectent pas les cellules saines. La thérapie par cytokines peut être utilisée comme méthode de traitement indépendante ou dans le cadre d'une thérapie complexe.

Des études immunologiques chez des patients cancéreux ont montré que la plupart des maladies malignes s'accompagnent d'une réponse immunologique altérée. Le degré de sa suppression dépend de la taille de la tumeur et du traitement (radiothérapie et chimiothérapie). Des données sur les effets biologiques des cytokines (interleukine-2, interférons, facteur de nécrose tumorale et autres) ont été obtenues.

La thérapie par cytokines est utilisée en oncologie depuis plusieurs décennies. Mais auparavant, l'interleukine-2 (IL-2) et l'interféron-alpha (IFN-alpha) étaient principalement utilisés - efficaces uniquement pour le mélanome de la peau et le cancer du rein. Ces dernières années, de nouveaux médicaments ont été créés, les indications de leur utilisation efficace se sont élargies.

L'une des préparations de cytokines - le facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha) - agit par l'intermédiaire de récepteurs situés sur la cellule maligne. Cette cytokine est produite dans le corps humain par les monocytes et les macrophages. En interagissant avec les récepteurs d'une cellule maligne, la cytokine déclenche le programme de mort de cette cellule.

Le TNF-alpha a commencé à être utilisé dans la pratique oncologique aux États-Unis et en Europe dès les années 1980. Il est encore utilisé aujourd'hui. Mais la toxicité élevée du médicament limite son utilisation uniquement dans les cas où il est possible d'isoler un organe présentant un processus tumoral du flux sanguin général (reins, membres). Dans ce cas, le médicament circule à l'aide d'une machine cœur-poumon uniquement dans l'organe affecté et ne pénètre pas dans la circulation générale.

En Russie, Refnot (TNF-T) a été créé en 1990 à la suite de la fusion des gènes de la thymosine-alpha et du facteur de nécrose tumorale. Il est 100 fois moins toxique que le TNF, a passé des essais cliniques et, depuis 2009, a été approuvé pour une utilisation dans le traitement de divers types et localisations de tumeurs malignes.

Compte tenu de la diminution de la toxicité du médicament, il peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Le médicament a un effet à la fois sur le foyer primaire de la tumeur et sur les métastases (y compris à distance), contrairement au TNF-alpha, qui pourrait n'avoir d'effet que sur le foyer primaire.

Un autre médicament cytokine prometteur est l'interféron-gamma (IFN-gamma). Sur sa base, en 1990, le médicament Ingaron a été créé en Russie. Il a un effet direct sur les cellules tumorales ou déclenche le programme d'apoptose (la cellule elle-même programme et procède à sa mort), augmente l'efficacité des cellules immunitaires.

Le médicament a également passé des essais cliniques et a été approuvé pour une utilisation dans le traitement des tumeurs malignes depuis 2005 . Le médicament active ces récepteurs sur la cellule maligne, avec laquelle Refnot interagit ensuite. Par conséquent, le plus souvent, la cytokinothérapie avec Refnot est associée à l'utilisation d'Ingaron.

La voie d'administration de ces médicaments (intramusculaire ou sous-cutanée) permet un traitement en ambulatoire. La cytokinothérapie n'est contre-indiquée que pendant la grossesse et les maladies auto-immunes. En plus d'un effet direct sur une cellule maligne, Ingaron et Refnot ont un effet indirect - ils activent leurs propres cellules du système immunitaire (lymphocytes T et phagocytes), augmentent l'immunité globale.

Malheureusement, l'efficacité de la thérapie par cytokines n'est que de 30 à 60 %, selon le stade et l'emplacement de la tumeur, le type de néoplasme malin, la prévalence du processus et l'état général du patient. Plus le stade de la maladie est élevé, moins l'effet du traitement est prononcé.

Mais même en présence de métastases multiples et à distance et de l'impossibilité de la chimiothérapie (en raison de la gravité de l'état général du patient), des résultats positifs sont notés sous la forme d'une amélioration du bien-être général et de la suspension du développement ultérieur de la maladie.

Les principales directions d'action des médicaments modernes-cytokines:

• 
  impact direct sur les cellules de la tumeur elle-même et les métastases;
• 
  améliorer l'effet antitumoral de la chimiothérapie;
• 
  prévention des métastases et des récidives tumorales ;
• 
  réduction des effets indésirables de la chimiothérapie par inhibition de l'hématopoïèse et immunosuppression ;
• 
  traitement et prévention des complications infectieuses pendant le traitement.

Résultats possibles de l'utilisation de la thérapie par les cytokines :

• 
  la disparition complète de la tumeur ou une diminution de sa taille (due au déclenchement de l'apoptose - la mort programmée des cellules tumorales) ;
• 
  stabilisation du processus ou régression partielle de la tumeur (lorsque le cycle cellulaire est arrêté dans les cellules tumorales) ;
• 
  absence d'effet - la croissance et la métastase de la tumeur se poursuivent (avec insensibilité des cellules tumorales au médicament en raison de mutations).

De ce qui précède, on peut voir que le résultat clinique de l'utilisation de la thérapie par cytokines dépend des caractéristiques des cellules tumorales chez le patient lui-même. Pour évaluer l'efficacité de l'utilisation des cytokines, 1 à 2 traitements sont effectués et la dynamique du processus est évaluée à l'aide de diverses méthodes d'examen instrumentales.

La possibilité d'utiliser la thérapie par cytokines ne signifie pas renoncer à d'autres méthodes de traitement (chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie). Chacun d'eux a ses propres avantages d'influencer la tumeur. Tous les traitements indiqués et disponibles doivent être utilisés dans chaque cas individuel.

Les cytokines facilitent grandement la tolérance de la radiothérapie et de la chimiothérapie, préviennent la survenue de neutropénie (diminution du nombre de leucocytes) et le développement d'infections au cours de la chimioradiothérapie. De plus, Refnot augmente l'efficacité de la plupart des agents chimiothérapeutiques. L'utiliser en association avec Ingaron une semaine avant de commencer la chimiothérapie et continuer à utiliser la cytokine après une cure de chimiothérapie protégera contre les infections ou les guérira sans antibiotiques.

Le schéma de thérapie par cytokines est attribué à chaque patient individuellement. Les deux médicaments ne présentent pratiquement pas de toxicité (contrairement aux médicaments de chimiothérapie), n'ont pas de réactions secondaires et sont bien tolérés par les patients, n'ont pas d'effet inhibiteur sur l'hématopoïèse et augmentent l'immunité antitumorale spécifique.

Traitement de la schizophrénie

Des études ont établi que les cytokines sont impliquées dans les réactions psychoneuro-immunes et assurent le travail conjugué des systèmes nerveux et immunitaire. L'équilibre des cytokines régule le processus de régénération des neurones défectueux ou endommagés. C'est la base de l'utilisation de nouvelles méthodes de traitement de la schizophrénie - la thérapie par les cytokines: l'utilisation de médicaments immunotropes contenant des cytokines.

Une façon consiste à utiliser des anticorps anti-TNF-alpha et anti-IFN-gamma (anticorps anti-facteur de nécrose tumorale alpha et interféron-gamma). Le médicament est administré par voie intramusculaire pendant 5 jours, 2 r. en un jour.

Il existe également une technique d'utilisation d'une solution composite de cytokines. Il est administré sous forme d'inhalations à l'aide d'un nébuliseur, 10 ml pour 1 injection. Selon l'état du patient, le médicament est administré toutes les 8 heures pendant les 3 à 5 premiers jours, puis pendant 5 à 10 jours - 1 à 2 roubles / jour, puis en abaissant la dose à 1 r. en 3 jours pendant une longue période (jusqu'à 3 mois) avec l'abolition complète des psychotropes.

L'utilisation intranasale d'une solution de cytokines (contenant IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alpha, érythropoïétine) améliore l'efficacité du traitement des patients atteints de schizophrénie (y compris lors de la première crise de la maladie), rémission plus longue et stable. Ces méthodes sont utilisées dans des cliniques en Israël et en Russie.

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