Что такое цитокины в медицине. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины

01.07.2020

Цитокины - классификация, роль в организме, лечение (цитокинотерапия), отзывы, цена

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Что такое цитокины?

Цитокины – это подобные гормонам специфические белки, которые синтезируются различными клетками в организме: клетками иммунной системы, клетками крови, селезенки, вилочковой железы, соединительной ткани и другими типами клеток. Основная масса цитокинов образуется лимфоцитами .

Цитокины представляют собой низкомолекулярные информационные растворимые белки, обеспечивающие передачу сигналов между клетками. Синтезированный цитокин выделяется на поверхность клетки и взаимодействует с рецепторами соседних клеток. Таким образом, сигнал передается от клетки к клетке.

Образование и выделение цитокинов длится кратковременно и четко регулируется. Один и тот же цитокин может вырабатываться разными клетками и оказывать действие на разные клетки (мишени). Цитокины могут усиливать действие других цитокинов, но могут и наоборот – нейтрализовать, ослаблять его.

Цитокины проявляют активность в очень маленьких концентрациях. Они играют важную роль в развитии физиологических и патологических процессов. В настоящее время цитокины используют в диагностике многих заболеваний и применяют в качестве лечебных средств при опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и психиатрических заболеваниях.

Функции цитокинов в организме

Функции цитокинов в организме многогранны. В целом их деятельность можно охарактеризовать как обеспечение взаимодействия между клетками и системами:

регуляция продолжительности и интенсивности иммунных реакций (противоопухолевая и противовирусная защита организма);
регуляция воспалительных реакций;
участие в развитии аутоиммунных реакций;
определение выживаемости клеток;
участие в механизме возникновения аллергических реакций;
стимуляция или подавление роста клеток;
участие в процессе кроветворения;
обеспечение функциональной активности или токсического воздействия на клетку;
согласованность реакций эндокринной, иммунной и нервной систем;
поддержание гомеостаза (динамического постоянства) организма.

В настоящее время выяснено, что цитокины являются регуляторами не только иммунного ответа организма. По меньшей мере, их значение имеет такие основные составляющие:

регуляция процесса оплодотворения, закладки органов (включая иммунную систему) и их развитие;
регуляция нормально протекающих (физиологических) функций организма;
регуляция клеточного и гуморального иммунитета (местных и системных защитных реакций);
регуляция процессов восстановления (регенерации) поврежденных тканей.

Классификация цитокинов

В настоящее время уже известно больше 200 цитокинов, и их обнаруживается с каждым годом все больше и больше. Существует несколько классификаций цитокинов.

Классификация цитокинов по механизму биологического действия :
1. Цитокины, регулирующие воспалительные реакции:

провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8, интерферон и другие);
противовоспалительные (интерлейкины 4, 10, и другие).

2. Цитокины, регулирующие клеточный иммунитет: интерлейкин-1 (ИЛ-1 или IL-1), ИЛ-12 (IL-12), ИФН-гамма (IFN-гамма), ТРФ-бета и другие).
3. Цитокины, регулирующие гуморальный иммунитет (ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-гамма, ТРФ-бета и другие).

Другая классификация делит цитокины на группы по характеру действия :

Интерлейкины (ИЛ-1 – ИЛ-18) – регуляторы иммунной системы (обеспечивают взаимодействие в самой системе и ее связи с другими системами).
Интерфероны (ИФН-альфа, бета, гамма) – противовирусные иммунорегуляторы.
Факторы некроза опухолей (ФНО-альфа, ФНО-бета) – обладают регуляторным и токсическим действием на клетки.
Хемокины (МСР-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – обеспечивают активное перемещение различных видов лейкоцитов и других клеток.
Факторы роста (ФРЭ, ФРФ, ТФР-бета) – обеспечивают и регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток.
Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ) – стимулируют дифференцировку, рост и размножение ростков гемопоэза (кроветворных клеток).

Интерлейкины с 1 по 29 номер не могут быть объединенными в одну группу по общности функции, так как в их число входят и провоспалительные цитокины, и дифференцирующие цитокины для лимфоцитов, и ростовые, и некоторые регуляторные.

Цитокины и воспаление

Активация клеток зоны воспаления проявляется в том, что клетки начинают синтезировать и выделять множество цитокинов, оказывающих воздействие на близлежащие клетки и клетки отдаленных органов. Среди всех этих цитокинов есть те, которые способствуют (провоспалительные), и те, которые препятствуют развитию воспалительного процесса (противовоспалительные). Цитокины вызывают эффекты, сходные с проявлениями острых и хронических инфекционных заболеваний.

Провоспалительные цитокины

Секретировать провоспалительные цитокины способны 90% лимфоцитов (разновидность лейкоцитов), 60% макрофагов тканей (клеток, способных захватывать и переваривать бактерии). Стимуляторами выработки цитокинов являются возбудители инфекций и сами цитокины (или другие факторы воспаления).

Локальное выделение провоспалительных цитокинов вызывает формирование очага воспаления. При помощи специфических рецепторов провоспалительные цитокины связываются и вовлекают в процесс другие типы клеток: кожи, соединительной ткани, внутренней стенки сосудов, эпителиальные клетки. Все эти клетки также начинают продуцировать провоспалительные цитокины.

Важнейшими провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО-альфа (фактор некроза опухолей-альфа). Они вызывают образование на внутренней оболочке стенки сосудов очагов адгезии (прилипания): сначала лейкоциты прилипают к эндотелию, а затем проникают через сосудистую стенку.

Эти провоспалительные цитокины стимулируют синтез и выделение лейкоцитами и эндотелиальными клетками других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и других) и тем самым активируют клетки на продукцию медиаторов воспаления (лейкотриенов, гистамина, простагландинов, оксида азота и других).

При проникновении в организм инфекции выработка и выделение ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-альфа начинается на месте внедрения микроорганизма (в клетках слизистой оболочки, кожи, региональных лимфоузлов) – то есть цитокины активируют местные защитные реакции.

Как ФНО-альфа, так и ИЛ-1, кроме местного действия, оказывают еще и системное: активируют иммунную систему, эндокринную, нервную и систему гемопоэза. Провоспалительные цитокины способны вызывать около 50 разных биологических эффектов. Их мишенями могут оказаться практически все ткани и органы.

Цитокины регулируют и специфический иммунный ответ организма на внедрение возбудителя. Если местные защитные реакции оказались несостоятельными, то цитокины действуют на системном уровне, то есть оказывают влияние на все системы и органы, которые участвуют в поддержании гомеостаза.

При их воздействии на ЦНС меняется весь комплекс поведенческих реакций, происходит изменение синтеза большинства гормонов, синтеза белков и состава плазмы. Но все происходящие изменения не имеют случайного характера: они либо необходимы для повышения защитных реакций, либо способствуют переключению энергии организма на борьбу с патогенным воздействием.

Именно цитокины, осуществляя связь между эндокринной, нервной, кроветворной и иммунной системами, вовлекают все эти системы в формирование комплексной защитной реакции организма на внедрение болезнетворного агента.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Анализ на полиморфизм генов цитокинов является генетическим исследованием на молекулярном уровне. Такие исследования представляют широкий объем информации, позволяющий выявить наличие у обследуемого лица полиморфных генов (провоспалительные варианты), спрогнозировать предрасположенность к различным заболеваниям, разработать программу профилактики таких заболеваний для данного конкретного человека и т.д.

В отличие от единичных (спорадических) мутаций полиморфные гены обнаруживаются примерно у 10% населения. Носители таких полиморфных генов имеют повышенную активность иммунной системы при оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях, механических воздействиях на ткани. В иммунограмме таких лиц часто выявляется высокая концентрация цитотоксических клеток (клеток-киллеров). У таких пациентов чаще возникают септические, гнойные осложнения заболеваний.

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности . Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

Анализ на цитокиновый профиль включает обнаружение 4 полиморфных вариантов генов:

интерлейкина 1-бета (IL-бета);
рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);
интерлейкина-4 (IL-4);
туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Для сдачи анализа не требуется специальная подготовка. Материалом для исследования служит соскоб со слизистой щеки.

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности , задержке роста плода, позднему токсикозу .

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен, чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

Иммунологическое обследование мужа поможет не только определить прогноз беременности, но и выявит факторы риска для его здоровья и возможность использования мер профилактики. В случае выявления факторов риска у матери целесообразно провести затем и обследование ребенка – это поможет разработать индивидуальную программу профилактики заболеваний у ребенка.

Схема цитокинотерапии назначается каждому больному индивидуально. Оба препарата практически не проявляют токсичности (в отличие от химиопрепаратов), не имеют побочных реакций и хорошо переносятся пациентами, не оказывают угнетающего действия на кроветворение, повышают противоопухолевый специфический иммунитет.

Лечение шизофрении

Исследованиями установлено, что цитокины участвуют в психонейроиммунных реакциях и обеспечивают сопряженную работу нервной и иммунной систем. Баланс цитокинов регулирует процесс регенерации дефектных или поврежденных нейронов. На этом основано применение новых способов лечения шизофрении – цитокинотерапии: применение иммунотропных цитокиносодержащих лекарственных средств.

Одним из способов является использование анти-ФНО-альфа и анти-ИФН-гамма антител (антител против фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма). Препарат вводят внутримышечно в течение 5 дней по 2 р. в день.

Существует также методика применения композиционного раствора цитокинов. Его вводят в виде ингаляций с помощью небулайзера по 10 мл на 1 введение. В зависимости от состояния пациента препарат вводят каждые 8 ч. в первые 3-5 дней, затем в течение 5-10 дней – по 1-2 р./сутки и последующим снижением дозы до 1 р. в 3 суток на протяжении длительного времени (до 3 месяцев) при полной отмене психотропных препаратов.

Интраназальное применение раствора цитокинов (содержащего ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1бета, ИФН-гамма, ФНО-альфа, эритропоэтин) способствует повышению эффективности лечения пациентов с шизофренией (в том числе при первом приступе болезни), более длительной и стойкой ремиссии. Эти методы применяются в клиниках Израиля и в России.

д.м.н., проф. Царегородцева Т.М., зав. лабораторией иммунологии

ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Цитокинам (ЦК) принадлежит важная роль в развитии и течении заболеваний разных органов и систем, в том числе органов пищеварения. ЦК — низкомолекулярные белки, эндогенные биологически активные медиаторы, обеспечивающие передачу сигнала, обмен информацией между разными видами клеток внутри одного органа, связь между органами и системами, как в физиологических условиях, так и при действии различных патогенных факторов. У здоровых лиц ЦК продуцируются в минимальных количествах, достаточных для проявления биологического эффекта, при патологических состояниях их содержание многократно возрастает.

ЦК синтезируют активированные клетки, преимущественно лимфоциты, моноциты, тканевые макрофаги. Разные клетки, например макрофаги, лимфоциты, эндотелиоциты, могут синтезировать одни и те же ЦК. С другой стороны, одни и те же клетки могут вырабатывать разные ЦК.

Синтез ЦК запрограммирован генетически, кратковременен, регулируется ингибиторами. Повышенное содержание ЦК может быть обусловлено не только увеличением их синтеза, но и нарушением катаболизма, своевременного выведения из организма при поражениях печени, почек.

Увеличенный синтез ЦК приводит к активации множества самых разных типов клеток. Таким образом, реализуется широкое взаимодействие на субклеточном, клеточном, органном, системном уровнях, формирование комплексной защитной реакции, направленной на нейтрализацию повреждающих агентов, их разрушение, элиминацию из организма, сохранение его гомеостаза, структурной и функциональной целостности.

Классификация цитокинов

В настоящее время идентифицировано более 100 ЦК, и их число продолжает пополняться. Среди ЦК выделяют следующие основные группы: интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФ), факторы некроза опухоли (ФНО), факторы роста, хемокины и др.

Механизмы действия

ЦК реализуют свой биологический эффект посредством связи с рецепторами, локализующимися на мембранах клеток-мишеней — иммунокомпетентных, эндотелиальных, эпителиальных, гладкомышечных и других специализированных клеток. Вне клетки ЦК могут связываться с циркулирующими рецепторами, которые транспортируют их в очаг поражения и выводят из сосудистого русла. Синтез рецепторов протекает более интенсивно и длительно, чем синтез ЦК, что способствует более полной реализации их биологического эффекта и удалению из организма.

Функциональные свойства

ЦК обладают широким спектром биологических свойств: индуцируют и регулируют такие физиологические и патологические процессы как рост, пролиферацию, дифференцировку клеток, метаболизм, воспаление, иммунный ответ. ЦК многофункциональны, универсальны, плейотропны. Одни и те же ЦК могут взаимодействовать с рецепторами разных клеток, при этом ЦК со сходным строением могут оказывать различное биологическое действие, а разные в структурном отношении ЦК — вызывать одинаковый эффект.

В организме ЦК тесно взаимодействуют между собой, образуя универсальную сеть, запускающую и регулирующую каскад воспалительных, иммунных, метаболических процессов, как локальных, так и системных, направленных на нейтрализацию и элиминацию патогенных агентов. Эта коммуникационная биологическая система обладает значительным запасом прочности за счет дублирования большинства функций разными ЦК, их взаимозаменяемости, сочетания аутокринной и паракринной регуляции. Тем не менее, при всем многообразии функций у конкретных ЦК преобладают определенные свойства, выработанные в процессе эволюции.

Цитокины и воспаление

Провоспалительные ЦК (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α) характеризуются широким диапазоном биологического действия на многочисленные клетки-мишени. ИЛ-1β при действии патогенных факторов одним из первых включается в ответную реакцию организма, активируя Т- и В-лимфоциты, инициируя синтез ИЛ-6, ФНО-α, ПГ, оказывая пирогенный эффект. ИЛ-6 продуцируется в основном лимфоцитами, однако в его синтезе могут принимать участие гепатоциты, клетки Купфера, эндотелия, эпителиальные клетки желчных протоков, фибробласты. ИЛ-6 оказывает не только про-, но и противовоспалительный эффект, завершает острую фазу воспаления, активирует В-лимфоциты, регулирует пролиферацию клеток печени, желчных протоков, формирование фиброза, образование гранулем. ИЛ-8 — хемокин — стимулирует и регулирует адгезию, хемотаксис лейкоцитов в очаг поражения. ФНО-α — ключевой многофункциональный ЦК системного действия, играет доминирующую роль в развитии местных и общих патологических процессов, стимулирует синтез провоспалительных ИЛ, пролиферацию клеток эндотелия, регулирует тонус кровеносных сосудов. ФНО-α усиливает окислительный стресс, оказывает мощный цитотоксический эффект, индуцирует некроз опухолевых, инфицированных и других пораженных клеток. Стимулируя цитотоксическую, фагоцитарную активность, утилизацию дефектных клеток, нейтрализуя бактериальные токсины, ФНО-α принимает участие в формировании защитных реакций организма. Однако интенсивный продолжительный синтез данного ЦК способствует расстройству гемодинамики, развитию гипертермии, кахексии, некроза, токсического септического шока, полиорганной недостаточности. ИЛ-12, стимулирует синтез ИФН-γ — универсального иммуномодулятора, повышающего адгезивную, цитотоксическую, фагоцитарную активность клеток, оказывающего антипролиферативный, противовирусный эффект.

Противовоспалительные цитокины — ИЛ-4, -10, -13, -17 — ингибируют воспаление, угнетают синтез провоспалительных ЦК, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез иммуноглобулинов, антител, гуморальный иммунный ответ. Такова краткая характеристика основных биологических функций ключевых ЦК, регулирующих как местные, так и системные воспалительные процессы. Воспаление — универсальная реакция, развивающаяся в организме в ответ на действие различных повреждающих факторов. Большинство болезней органов пищеварения — гастрит, панкреатит, гепатит, холецистит и другие — обусловлены в значительной степени развитием воспаления. ЦК регулируют интенсивность, распространенность и продолжительность воспаления. С одной стороны, провоспалительные ЦК усиливают явления альтерации, деструкции, стимулируют синтез острофазных белков, окислительный стресс. С другой — раннее развитие адекватных воспалительных процессов способствует ограничению очага поражения, повышению барьерных функций, регенерации, заживлению тканевого дефекта, предотвращению системных осложнений.

Цитокины и иммунный ответ

ЦК принимают непосредственное участие в формировании как неспецифической защиты, так и специфического иммунного ответа, образующих в комплексе единую интегративную клеточно-гуморальную систему защиты организма при действии патогенных агентов. В тех случаях, когда повреждающий фактор является носителем генетически чужеродной информации, воспалительные процессы включают иммунные механизмы. Основные клетки, реализующие иммунный ответ, — макрофаги, Т- и В-лимфоциты, плазмоциты. Однако и многие тканевые клетки (эндотелия, эпителия, гладкой мускулатуры, печени и др.) принимают участие в иммунном ответе, взаимодействуя с иммунокомпетентными клетками. Ведущая роль в развитии и регуляции иммунного ответа принадлежит Т-лимфоцитам, популяция которых включает Т-хелперы, Т-супрессоры, цитотоксические Т-лимфоциты. Т-хелперы (Тх) продуцируют ЦК с различными функциональными свойствами. Тх 1 типа синтезируют ИФН-γ, ИЛ- 2, ФНО-α; Тх 11 типа — ИЛ-4, -5, -6, -10, -13, индуцирующие соответственно клеточный и гуморальный иммунный ответ. В собственной пластинке и пейеровых бляшках ЖКТ локализуются преимущественно Тх 11 типа, стимулирующие гуморальный иммунный ответ, направленный против многочисленных бактериальных антигенов, воздействующих на слизистую оболочку ЖКТ, и реализуемый в основном IgА.

Цитокины играют ведущую роль в регуляции основных этапов иммунного ответа. В зависимости от характера патогенного агента, интенсивности, продолжительности антигенной стимуляции, исходного состояния иммунной системы организма ЦК могут действовать как антагонисты, так и синергисты, дополняя друг друга. При заболеваниях органов пищеварения (ЗОП) формируется интегрированный ответ иммунной системы, опосредованный клеточными и гуморальными факторами, конечной целью которого является инактивация и удаление из организма патогенных агентов. В физиологических условиях функционирование иммунной системы определяется сбалансированной продукцией регуляторных цитокинов Т -хелперами 1 и 11 типов. Нарушение цитокинового баланса играет значительную роль в хронизации, прогрессировании ЗОП.

Для определения количественного содержания ЦК в настоящее время широко применяется высокоинформативный метод иммуноферментного анализа с использованием высокочувствительных тест-систем, в т.ч. и отечественного производства.

Результаты многолетних исследований, проводимых в ЦНИИ гастроэнтерологии, позволили выявить особенности изменения цитокинового статуса при ЗОП в зависимости от этиологического фактора, вариантов течения, стадии, продолжительности заболевания, проводимой терапии.

Для таких хронических рецидивирующих заболеваний органов пищеварения (ХРЗОП), как язвенная, желчно-каменная болезнь, панкреатит характерно многократное, относительно кратковременное увеличение в периферической крови содержания широкого спектра ЦК, отражающее временную последовательность их синтеза, динамику патологического процесса. На ранних сроках и пике обострения ХРЗОП, в фазу альтеративно-деструктивных процессов преобладает повышение уровня ИЛ-1β, -6, -8, -12, ИФ-γ,ФНО-α (в среднем — 240–780, достигая у отдельных больных с выраженной активностью — 1100–3200 пг/мл, в контроле — до 40 пг/мл). При усилении регенераторно-восстановительных процессов содержание провоспалительных ЦК существенно снижается, а противовоспалительных (ИЛ-4, -10) — возрастает. При переходе в ремиссию у большинства больных концентрация ЦК приближается к нормальным значениям. Следовательно, в динамике патологического процесса при ХРЗОП содержание ЦК с различными функциональными свойствами, их соотношение претерпевает существенные изменения.

Для таких хронических прогрессирующих заболеваний (ХПЗОП), как хронический гепатит, цирроз печени, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит характерно умеренное (в среднем — 160–390 пг/мл), стойкое, относительно монотонное увеличение содержания ключевых про- и противовоспалительных ЦК, которое возрастает при действии неблагоприятных факторов, развитии осложнений, сопутствующих заболеваний. По мере увеличения продолжительности заболевания, частоты рецидивов синтез ЦК снижается в результате угнетения функциональной активности иммунной системы, истощения ее ресурсов, развития вторичного иммунодефицита, обусловленного прогрессированием самого заболевания, а также ингибирующим эффектом медикаментозной терапии.

Цитокины регулируют интенсивность местных и системных патологических процессов. Заболевания желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, печени, тонкой и толстой кишки сопровождаются изменением содержания ЦК в поврежденной ткани и прилегающей зоне, характеризующим интенсивность местного иммунного ответа. Выраженное увеличение концентрации ЦК в периферической крови является отражением системной реакции организма, в частности иммунной, гемопоэтической систем, на локальные повреждения органов и может служить одним из показателей интенсивности воспалительного, иммунного процессов, активности, прогрессирования заболевания.

Этиологический фактор оказывает существенное влияние на уровень циркулирующих ЦК при ЗОП. Так, повышение содержания ЦК при хронических инфекционных, воспалительных, аутоиммунных заболеваниях более выражено, нежели при злокачественных новообразованиях, нарушениях обмена, наследственных поражениях.

Увеличение синтеза ЦК — вторичный феномен, ответ организма на действие патогенных факторов. Повышение концентрации ИЛ-1β, -2, -6, -8, -12, ИФ-γ, ФНО-α на ранних сроках и в разгар заболевания отражает увеличение адгезивной, хемотоксической, цитотоксической активности, синтеза биологически активных веществ, белков острой фазы, свободных радикалов. Эти процессы обусловливают нарушение микроциркуляции, развитие гиперемии, отека, некробиоза. В более поздние периоды под влиянием ЦК (ИФ-γ, ФНО-α, ИЛ-6, -4, -10) поврежденные клетки фагоцитируются, деструктивный материал утилизируется, нарастают процессы регенерации, ангиогенеза, восстановление эпителиального слоя, рост фиброзной ткани. Посредством перечисленных механизмов ЦК принимают участие в патогенезе ЗОП, инициируя и регулируя экссудативно-альтеративные и компенсаторно-восстановительные процессы в тканях ЖКТ, реализуя взаимодействие между иммунокомпетентными и различными специализированными клетками. В зависимости от конкретных условий, ЦК могут выполнять роль как факторов агрессии, так и защиты. Защитный эффект ЦК связан с активацией врожденного и приобретенного иммунитета, путем стимуляции неспецифической, естественной резистентности и специфического иммунного ответа.

Биологический эффект ЦК при действии различных патогенных факторов (инфекционных, токсических, механических, термических) определяется интенсивностью, продолжительностью антигенной стимуляции и характеризуется отсутствием специфичности. Увеличение синтеза ЦК — универсальный, неспецифический ответ организма на действие патогенных агентов. Продолжительный, интенсивный синтез ЦК, их чрезмерный выброс может стать фактором прогрессирования патологического процесса, оказывая прямое повреждающее действие на клетки и ткани.

Роль цитокинов в диагностике заболеваний органов пищеварения

Изменения цитокинового статуса при ЗОП разной этиологии различаются количественными параметрами, каких-либо существенных качественных, специфических особенностей при этом выявить не удается. В связи с этим не представляется возможным говорить о непосредственной диагностической ценности определения цитокинового статуса, что не исключает его опосредованного значения. Например, увеличение концентрации провоспалительных ЦК в желчи свидетельствует о наличии воспалительного процесса в желчном пузыре. Однако определение цитокинового статуса при ЗОП имеет важное прогностическое значение, поскольку уровень про- и противовоспалительных ЦК, их соотношение отражает интенсивность альтеративно-деструктивных и регенераторно-восстановительных процессов, их динамику, прогрессирование заболевания.

Базисная терапия, проводимая пациентам с обострениями хронических ЗОП, сопровождается у большинства больных достоверным снижением увеличенных концентраций сывороточных ЦК по сравнению с уровнем, предшествующим лечению. Эти данные отражают положительную динамику показателей клинико-лабораторной активности заболевания, иммунного статуса, эффективность применяемой терапии. Продолжающееся повышение содержания провоспалительных ЦК (прежде всего ФНО-α) на фоне проводимой терапии свидетельствует об отсутствии выраженных позитивных изменений, прогрессировании патологического процесса.

Цитокинотерапия

Достижения современной молекулярной биологии, биотехнологии, иммунологии, генетики в изучении структурной организации, функциональных свойств ЦК служат основанием для их использования с терапевтической целью при заболеваниях разных органов и систем.

ЦК могут применяться в качестве как заместительной, стимулирующей, так и ингибирующей функциональную активность иммунной системы терапии. Терапевтическое действие ряда ЦК обусловлено их способностью усиливать общую реактивность организма, неспецифическую защиту и специфический иммунитет, оказывать антивирусный, антибактериальный, антитоксический эффект. Показанием для проведения заместительной, компенсаторной терапии ЦК служит снижение их содержания, вторичные иммунодефицитные состояния, которые нередко встречаются при хронических прогрессирующих инфекционных, воспалительных, аутоиммунных заболеваниях.

Позитивные результаты отмечены при использовании рекомбинантных препаратов интерферонов, интерлейкинов, активирующих местный и системный иммунитет. В настоящее время обширный фактический материал получен в отношении терапевтического эффекта рекомбинантных препаратов интерферона-α (роферона А, реаферона, интрона А), используемых в качестве универсального неспецифического противовирусного средства, в частности при вирусных гепатитах. В ЦНИИ гастроэнтерологии применение у больных хроническим вирусным гепатитом С комбинированной противовирусной терапии, включающей рекомбинантные препараты интерферона-α 2 отечественного производства, сопровождалось позитивной динамикой показателей клинической, гистологической, биохимической, вирусологической активности, иммунного статуса.

Мощным активатором естественной резистентности являются препараты ИНФ-α, индукторы его синтеза (циклоферон, амиксин), стимулирующие неспецифическую защиту, цитотоксическую, фагоцитарную активность, способствуя тем самым разрушению и удалению из организма инфицированных, опухолевых и других дефектных клеток.

В случаях стойкого увеличения синтеза ЦК при хронических прогрессирующих заболеваниях применяются ингибиторы, антагонисты ЦК. К ним, в частности, относятся препараты, содержащие моноклональные антитела к ФНОα (инфликсимаб). Внутривенное введение инфликсимаба больным неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, находившимся на стационарном лечении в ЦНИИ гастроэнтерологии, сопровождалось выраженным изменением цитокинового статуса: снижением в периферической крови содержания не только ФНО-α (с 110 до 55 пг/мл), но и ИЛ-6 (с 60 до 30 пг/мл), с одновременным увеличением концентрации ИЛ-12 (с 90 до 210 пг/мл), без существенного изменения уровня ИЛ-4.

Таким образом, применение ЦК, их индукторов, ингибиторов сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторной активности, снижением интенсивности воспалительных, иммунопатологических реакций при хронических ЗОП, однако позитивный эффект носит временный характер.

Заключение

Изменения цитокинового статуса при ЗОП выражены в различной степени в зависимости от этиологического фактора, вариантов течения, продолжительности, стадии, активности заболевания, проводимой терапии. Максимальное, относительно кратковременное увеличение содержания в периферической крови широкого спектра ЦК, отражающее динамику патологического процесса, характерно для обострений хронических рецидивирующих ЗОП. Продолжительное, монотонное, умеренно выраженное повышение концентрации ключевых про- и противовоспалительных ЦК отмечено при прогрессирующих ЗОП. Базисная терапия при ЗОП сопровождается снижением увеличенного содержания ЦК с одновременной позитивной динамикой клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

Определение цитокинового статуса имеет важное прогностическое значение, поскольку позволяет судить об интенсивности воспалительных, инфекционных, иммунопатологических процессов, их динамике, прогрессировании ЗОП, а также эффективности проводимой терапии.

Литература

1. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю. К вопросу о систематизации цитокинов// Успехи современной биологии.- 2001.- 121.- № 6.- С. 589–603.

2. Черешнев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов// Мед. иммунология.- 2001.- т. 3.- № 3.- С. 361–368.

3. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.- М.: Мир, 2000.- С. 169–175.

4. Адлер Гвидо. Болезнь Крона и язвенный колит.- М.: Медицина, 2001.- 64 с.

5. Андерсен Л., Норгард А., Беннедсен М. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Н.р./ В кн.: Нelicobacter рylori: революция в гастроэнтерологии.- М., 1999.- С. 46–53.

6. Астахин А.В., Левитан Б.Н., Дудина О.С. и соавт. Регуляторные цитокины сыворотки крови при хронических гепатитах и циррозах печени// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2002.- 12.- 5.- С. 80.

7. Гудкова Р.Б., Жукова С.Г., Крумс Л.М. Сывороточные цитокины при глютеновой энтеропатии// Рос. гастроэнтер. журн.- 2001.- № 2.- С. 121.

8. Жукова Е.Н. Сывороточный интерлейкин 8 в различные периоды течения хронического рецидивирующего панкреатита и его участие в патогенезе заболевания// Росс. гастроэнтерол. журн.- 2000.- № 1.- С. 15–18.

9. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Барановский А.Ю., Кондрашин А.С. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим H. pylory-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью// Цитокины и воспаление.- 2002.- т. 1.- № 4.- С. 3–11.

10. Лазебник Л.Б., Царегородцева Т.М., Серова Т.И. и соавт. Цитокины и цитокинотерапия при болезнях органов пищеварения// Тер. арх.- 2004.- № 4.- С. 69–72.

11. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии.- М.: Анахарсис, 2003.- 96 с.

12. Царегородцева Т.М., Винокурова Л.В., Живаева Н.С. Цитокиновый статус при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии// Тер. арх.- 2006.- № 2.- С. 57–60.

13. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Серова Т.И. и соавт. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите// Тер. арх.- 2001.- № 2.- С. 17–20.

14. Павленко В.В. Интерлейкин-1b и регенераторная активность слизистой оболочки толстого кишечника при язвенном колите// Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол.- 2002.- т. ХII.- № 5.- С. 58.

15. Семененко Т.А. Клеточный имунный ответ при гепатите С// Вирусные гепатиты.- 2000.- № 1.- (8).- С. 3–9.

16. Соколова Г.Н., Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Дубцова Е.А. Интерлейкины при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки// Рос. гастроэнтерол. журн.- 2001.- № 2.- С. 147–148.

17. Ткаченко Е.И., Еремина Е.И. Некоторые комментарии к современному состоянию проблемы язвенной болезни// Гастроэнтерология.- СПб.- 2002.- № 1.- С. 2–5.

18. Трухан Д.И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита// Тер. арх.- 2001.- № 2.- С. 20–23.

19. Шерлок Ш., Дулли Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Медицина, 1999.- С. 92–95.

20. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии// Иммунология.- 1998.- № 2.- С. 9–13.

21. Змызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов.- М., 1999.

22. Долгушина А.И. Бета-лейкин в лечении язвенной болезни// Цитокины и воспаление.- 2002.- т. 1.- № 2.- С. 34.

23. Москалев А.В., Голофеевский В.Ю., Ботиева В.И. и соавт. Коррекция бета-лейкином нарушений цитокинового статуса у больных с хроническими эрозиями желудка// Гастроэнтерология.- СПб.- 2003.- № 2.- 3.- С. 110.

24. Панина А.А., Антонов Ю.В., Недогода В.В. Опыт применения ронколейкина у больных хроническим вирусным гепатитом В// Мед. иммунология.- СПб.- 2002.- 4.- 2.- С. 370–371.

25. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином 2 (Ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С// Цитокины и воспаление.- 2002.- т. 1.- № 4.- С. 43–46.

26. Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. Интерфероны и интерферонотерапия при хронических вирусных гепатитах// Эксперим. и клинич. гастроэнтерол.- 2003.- № 1.- С. 126.

27. Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т. и соавт. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерферономa// Клинич. лаборат. диагностика.- 2001.- № 8.- С. 45–47.

28. Panaccione R., Ricart E., Sandborn W.J. et al. Infliximab for Crohn`s disease in clinical practice at the Mayo Clinic// Am..J.Gastroenterol..- 2001.- 96.- P. 722–729.

29. Sandborn W.J., Hanauer S.B. Infliximab in the treatment of Chrohn`s Disease// Am.J.Gastroenterol.- 2002.- v. 97.- № 12.- P. 2962–2972.

30. Tremaine W.I., Sands B.E., Rutgeerts P.J. et al. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis// J.B.D.- 2001.- 7.- P. 83–88.

31. Wagner C., Cornillie F., Shealy D. et al. Infliximab induced potent antiflammatory and local immunomodulatory activity but no systemic immune supression in patients with Crohn`s disease// Aliment. Pharmacol. Ther.- 2001.- 15.- P. 463–473.

32. Белоусова Е.А. Инфликсимаб — новый этап в лечении болезни Крона// Фарматека.- 2002.- № 9.- С. 17–25.

Содержание

До последнего времени 4 стадия рака была фактически приговором пациенту. Традиционные методы лечения помогали слабо, вся терапия сводилась к купированию симптоматики. Однако несколько десятилетий назад начали активно развивать иммуноонкологию и, конкретно, цитокинотерапию – способ лечения препаратами на основе белков организма, который, по отзывам, имеет очень высокую эффективность. Клиника онкоиммунологии и цитокинотерапии в Москве по положительным показателям считается одной из лучших в мире.

Что такое цитокинотерапия

Данная методика лечения развилась на основе иммуноонкологии – разделе онкологии, который изучает функционирование иммунной системы при раковых заболеваниях. В основе метода – лечение рака, других заболеваний препаратами на основе белков (цитокинов) организма человека. В определенных условиях они могут уничтожать разные патогены: чужеродные клетки, вирусы, антигены, эндотоксины и др. Принцип работы цитокинов:

активизация иммунологического ответа организма на атаку патогенов;
контроль работы иммунитета, киллерных клеток (элементов, которые непосредственно борются с заболеванием);
провоцирование обновления клеточной массы на здоровую;
нормализация работы систем организма.

Положительное действие

Добавление работы с цитокинами при комплексном лечении онкологии помогает добиться абсолютной положительной терапии у 10-30% пациентов, а частичный успех достигает 90%. Может показаться, что это мало, но для тяжелых раковых опухолей последних стадий – это огромное достижение. Тем более, что методика может и должна сочетаться с традиционными методами (медикаментозным, химиотерапией).

Цитокинотерапия качественно и точечно работает против опухолей, метастазов и при этом не имеет токсического эффекта на организм. Отдельно стоит отметить положительное усиление качества химиотерапии. Методика уже доказала свою эффективность в клинических исследованиях (в РФ допускается к лечению данной методикой уже более 50 патологий разного типа). Кроме онкологических заболеваний, цитокинотерапия успешно борется с другими патологиями:

онкология вплоть до 4 стадии;
вирусный гепатит В, С;
меланомы;
саркома Капоши на фоне ВИЧ;
СПИД и ВИЧ;
ОРВИ, грипп, бактериальные кишечные и ротавирусные инфекции;
туберкулез;
опоясывающий лишай;
шизофрения;
рассеянный склероз.

Онкоиммунология и цитокинотерапия

Фактически все злокачественные опухоли с тяжелым течением происходят на фоне угнетенного иммунитета. Онкоиммунологи (специалисты в иммуноонкологии) разрабатывают на фоне клинического изучения новые методики и препараты лечения раковых заболеваний, основываясь на действиях иммунной системы. Базируется метод цитокинотерапии на использовании цитокинов, особых белков, а сама методика появилась еще в 80-х годах 20 века. Основной проблемой была высокая токсичность препаратов. Современные средства на основе цитокинов имеют токсичность ниже в 100 раз.

Функции цитокинов в организме

Цитокинов огромное количество в организме человека, все они выполняют разные функции. Цитокинотерапия использует это многообразие для лечения большого спектра болезней и активизации внутренних процессов организма. Доказано, что фактически человеческие системы могут бороться с любой проблемой. Главное – запустить нужные процессы. Функции цитокинов в организме:

контроль за продолжительностью и качеством иммунной реакции;
противовоспалительные цитокины контролируют воспалительные процессы;
стимулирование развития аутоиммунных реакций (противовоспалительные и провоспалительные цитокины);
участие в механике аллергии;
уменьшение опухоли или ее разрушение;
стимулирование или подавление роста клеток;
замедление развития онкологии;
координирование иммунной, эндокринной и нервной систем;
предупреждение рецидива опухоли;
поддержание гомеостаза (здорового постоянства) организма.

Количество изученных белков-цитокинов превышает уже 200 наименований. Виды взаимодействия цитокинов – это сложный комплекс с различными функциями. Первоначально их разделяют по типу активности. Упрощенная классификация предполагает разделение по биологическому воздействию: регуляторы воспалений (противовоспалительные и провоспалительные цитокины), регулирующие клеточный иммунитет и гуморальный иммунный отдел. Более точная систематизация разбивает белки по их характеру воздействия. Виды цитокинов:

регуляторы иммунной активности (интерлейкины и их биологические функции обеспечивают правильное взаимодействие иммунитета с другими системами организма);
противовирусные регуляторы – интерфероны;
ФНО (факторы некроза опухолей) – регуляторное или токсическое воздействие на клетки;
хемокины – контроль перемещения лейкоцитов всех типов, других клеток;
факторы роста – управление ростом клеток;
колониестимулирующие факторы – стимулирование развития кроветворных клеток.

Цитокины как лекарственные препараты

Ингарон – цитокинотерапевтическое средство для усиления эффекта химиотерапии, одновременной защиты организма от токсических последствий. Дополнительно снижает возможное возникновение метастаз и опухолей. Препарат Ингарон провоцирует развитие иммунитета, который после химии не позволит развиваться инфекционным заболеваниям, снизит потребность в антибактериальных препаратах. Средство обладает минимальной токсичностью по сравнению с западными аналогами.

Препарат Рефнот направлен на ограничение развития новообразований за счет цитокина ФНО в составе. Средство также обладает качественно сниженной токсичностью, что допускает его подкожное или внутривенное введение, стимулирует разрушение злокачественных образований без поражения сопутствующих тканей. Для определения динамики лечения требуется 1-2 курса. Для получения максимального эффекта применяют оба препарата в комплексе, чтобы активировать нужные цитокины при онкологии.

Побочные проявления

Лечение цитокинами может вызывать негативные эффекты в зависимости от морфологии заболевания, общего состояния пациента, комбинации препаратов. В большинстве своем побочные явления не несут опасности для пациента, а указывают на реакцию опухоли на лекарство. При появлении вторичных реакций курс терапии приостанавливают или корректируют схему лечения. Возможные негативные проявления организма:

повышение температуры тела на 2-3 градуса через 4-6 часов после введения цитокинов;
болезненные ощущения и покраснение в месте инъекции;
отравление организма продуктами распада опухоли (в случае большого размера образования).

Кому метод цитокинотерапии не подходит

Препараты на основе цитокинов фактически не имеют противопоказаний и могут использоваться для любых пациентов. Однако, как и для других лекарственных средств, существует ряд больных, которым не рекомендуют использовать подобную методику лечения. Не применяют цитокинотерапию беременным, в период кормления грудью, при наличии аутоиммунных заболеваний, редкой личной аллергии организма на препараты.

Стоимость цитокинотерапии

Эффективное использование цитокиновых препаратов достигается в специализированных центрах (например, Центр онкоиммунологии и цитокинотерапии в Москве – лучшая клиника по отзывам спасенных пациентов). Стоимость такого типа лечения сильно варьируется от типа используемого препарата и конкретного заболевания. Примерные цены на некоторые цитокинопрепараты в Москве.

Общая характеристика цитокинов. Цитокины -- самая многочисленная, наиболее важная и универсальная в функциональном отношении группа гуморальных факторов системы иммунитета, в равной степени важная для реализации врожденного и адаптивного иммунитета. Цитокины участвуют во многих процессах; их нельзя назвать факторами, относящимися исключительно к иммунной системе, поскольку они играют важную роль в кроветворении, тканевом гомеостазе, межсистемной передаче сигналов.

Цитокины можно определить, как белковые или полипептидные факторы, лишенные специфичности в отношении антигенов, продуцируемые преимущественно активированными клетками кроветворной и иммунной систем и опосредующие межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунных процессах и межсистемных коммуникациях.

Цитокины различаются по строению, биологической активности и другим свойствам. Однако наряду с различиями цитокины обладают общими свойствами, характерными для данного класса биорегуляторных молекул:

· Цитокины - это, как правило, гликозилированные полипептиды средней молекулярной массы (менее 30 кD).
· Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и другими клетками (например, эндотелием, фибробластами и др.) в ответ на активирующий стимул (патогенассоциированные молекулярные структуры, антигены, цитокины и др.) и участвуют в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, регулируя их силу и продолжительность. Некоторые цитокины синтезируются конститутивно.
· Секреция цитокинов - короткий по времени процесс. Цитокины не сохраняются как преформированные молекулы, а их синтез начинается всегда с транскрипции генов. Клетки вырабатывают цитокины в низкой концентрации (пикограммы на миллилитр).
· В большинстве случаев цитокины продуцируются и действуют на клетки-мишени, находящиеся в непосредственной близости (короткодистантное действие). Основное место действия цитокинов - межклеточный синапс.
· Избыточность системы цитокинов проявляется в том, что каждый тип клеток способен продуцировать несколько цитокинов, а каждый цитокин может секретироваться различными клетками.
· Для всех цитокинов характерна плейотропность, или полифункциональность действия. Так, проявление признаков воспаления обусловлено влиянием ИЛ-1, ФНОб, ИЛ-6, ИЛ-8. Дублирование функций обеспечивает надежность работы системы цитокинов.
· Действие цитокинов на клетки-мишени опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами, представляющими собой трансмембранные гликопротеины, состоящие, как правило, более чем из одной субъединицы. Внеклеточная часть рецепторов ответственна за связывание цитокина. Существуют рецепторы, устраняющие избыток цитокинов в патологическом очаге. Это так называемые рецепторы-ловушки. Растворимые рецепторы представляют собой внеклеточный домен мембранного рецептора, отделенный с помощью фермента. Растворимые рецепторы способны нейтрализовывать цитокины, участвовать в транспорте их в очаг воспаления и в выведении из организма.
· Цитокины работают по принципу сети. Они могут действовать согласованно. Многие функции, приписываемые первоначально одному цитокину, как оказалось, обусловлены согласованным действием нескольких цитокинов (синергизм действия). Примерами синергического взаимодействия цитокинов являются стимуляция воспалительных реакций (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа), а также синтеза IgE (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13).

Классификация цитокинов. Существует несколько классификаций цитокинов, основанных на разных принципах. Традиционная классификация отражает историю изучения цитокинов. Идея о том, что цитокины играют роль факторов, опосредующих функциональную активность клеток иммунной системы, возникла после открытия гетерогенности популяции лимфоцитов и осмысления факта, что только некоторые из них -- В-лимфоциты -- ответственны за образование антител. Пытаясь выяснить, не играют ли гуморальные продукты Т-клеток роль в реализации их функций, начали изучать биологическую активность факторов, содержащихся в культуральной среде Т-лимфоцитов (особенно активированных). Решение этой задачи, а также возникшего вскоре вопроса о гуморальных продуктах моноцитов/макрофагов, привело к открытию цитокинов. Вначале их называли лимфокинами и монокинами, в зависимости от того, какие клетки их продуцировали -- Т-лимфоциты или моноциты. Вскоре выяснилось, что четко разграничить лимфокины и монокины нельзя, и был введен общий термин -- «цитокины». В 1979 г. На симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария) установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины» (IL). Тогда же свои названия получили два первых члена этой группы молекул -- IL-1 и IL-2. С тех пор все новые цитокины (кроме хемокинов -- см. далее) получали обозначение IL и порядковый номер.

Традиционно, в соответствии с биологическими эффектами, принято выделять следующие группы цитокинов:

· Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-33) - секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма. Интерлейкины разделяют по функциональной активности на про- и противовоспалительные цитокины, ростовые факторы лимфоцитов, регуляторные цитокины и др.
· Интерфероны (ИФН) - цитокины, участвующие в противовирусной защите, с выраженным иммунорегуляторным действием (ИФН типа 1 - ИФН б, в, д, к, ?, ф; группы ИФНподобных цитокинов - ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29; ИФН типа 2 - ИФНг).
· Факторы некроза опухоли (ФНО) - цитокины с цитотоксическим и регуляторным действиями: ФНОа и лимфотоксины (ЛТ).
· Факторы роста гемопоэтических клеток - фактор роста стволовых клеток (Kit-ligand), ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, эритропоэтин, тробопоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор - ГМ-КСФ, гранулоцитарный КСФ - Г-КСФ, макрофагальный КСФ - М-КСФ).
· Хемокины - С, СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С - регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.
· Факторы роста нелимфоидных клеток - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов - ФРФ, фактор роста эндотелиальных клеток, эпидермальный фактор роста - ЭФР эпидермиса) и трансформирующие факторы роста (ТФРв, ТФРб).

Понятие «цитокины» достаточно трудно отграничить от понятия «ростовые факторы». Более точному пониманию понятия «интерлейкин» (фактически совпадающего с понятием «цитокин») способствовало введение Номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ в 1992 г. критериев, регламентирующих присвоение новым интерлейкинам очередного номера: для этого требуется молекулярное клонирование, секвенирование и экспрессия гена интерлейкина, удостоверяющие уникальность его нуклеотидной последовательности, а также получение нейтрализующих моноклональных антител. Для установления отличий между интерлейкинами и сходными факторами важны данные о выработке этой молекулы клетками иммунной системы (лейкоцитами) и доказательство ее роли в регуляции иммунных процессов. Таким образом, подчеркивается обязательное участие интерлейкинов в функционировании иммунной системы. Если считать, что интерлейкинами называют все открытые после 1979 г. цитокины (кроме хемокинов) и, следовательно, эти понятия фактически тождественны, то можно считать, что такие ростовые факторы, как эпидермальный, фибробластный, тромбоцитарный не являются цитокинами, а из трансформирующих факторов роста (TGF) по признаку функциональной причастности к иммунной системе лишь TGFв может быть отнесен к цитокинам. Однако этот вопрос в международных научных документах строго не регламентирован.

Четкая структурная классификация цитокинов отсутствует. Тем не менее по особенностям их вторичной структуры выделяют несколько групп:

· Молекулы с преобладанием б-спирализованных тяжей. Они содержат 4 б-спиральных домена (2 пары б-спиралей, расположенных под углом друг к другу). Выделяют короткий и длинный (по протяженности б-спиралей) варианты. К первому относят большинство цитокинов-гемопоэтинов -- IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNг и M-CSF; ко второму -- IL-6, IL-10, IL-11 и GM-CSF.
· Молекулы с преобладанием в-складчатых структур. К ним относят цитокины семейства фактора некроза опухоли и лимфотоксины («в-трилистник»), семейство IL-1 (в-сендвич), семейство TGF (цитокиновый узел).
· Короткая б/в-цепь (в-пласт с прилежащими б-спиралями) -- хемокины.
· Смешанные мозаичные структуры, например, IL-12.

В последние годы в связи с идентификацией большого числа новых цитокинов, иногда родственных ранее описанным, и образующих с ними единые группы, стали широко использовать классификацию, основанную на принадлежности цитокинов к структурно-функциональным семействам.

Еще одна классификация цитокинов основана на структурных особенностях их рецепторов. Как известно, через рецепторы и осуществляется действие цитокинов. По особенностям структуры полипептидных цепей выделяют несколько групп цитокиновых рецепторов. Приводимую классификацию применяют именно к полипептидным цепям. В состав одного рецептора могут входить цепи, относящиеся к разным семействам. Важность этой классификации обусловлена тем, что для разных типов полипептидных цепей рецепторов характерен определенный сигнальный аппарат, состоящий из тирозинкиназ, адапторных белков и транскрипционных факторов.

Наиболее многочисленный тип -- цитокиновые гемопоэтиновые рецепторы. Для их внеклеточных доменов характерно наличие 4 остатков цистеина и присутствие последовательности, содержащей остатки триптофана и серина -- WSXWS. Домены семейства фибронектина, содержащие 4 остатка цистеина, составляют основу рецепторов интерферонов. Характерная черта доменов, образующих внеклеточную часть рецепторов семейства TNFR, -- высокое содержание остатков цистеина («богатые цистеином домены»). Эти домены содержат 6 остатков цистеина. Группа рецепторов, внеклеточные домены которых относят к суперсемейству иммуноглобулинов, включает две группы -- рецепторы для IL-1 и несколько рецепторов, цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. Тирозинкиназная активность свойственна цитоплазматической части практически всех ростовых факторов (EGF, PDGF, FGF и т.д.). Наконец, особую группу образуют родопсиноподобные рецепторы хемокинов, 7-кратно пронизывающие мембрану. Однако не все полипептидные цепи рецепторов соответствуют этой классификации. Так, ни б-, ни в-цепи рецептора IL-2 не относят к семействам, представленным в таблице 3 (б-цепь содержит домены контроля комплемента). В основные группы также не входят рецепторы IL-12, общая в-цепь рецепторов IL-3, IL-5, GMCSF и некоторые другие полипептидные цепи рецепторов.

Практически все цитокиновые рецепторы (кроме иммуноглобулиноподобных, обладающих киназной активностью) состоят из нескольких полипептидных цепей. Нередко разные рецепторы содержат общие цепи. Наиболее яркий пример -- г-цепь, общая для рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, обозначаемая как г(с). Дефекты этой цепи играют важную роль в развитии иммунодефицитной патологии. Общая в-цепь входит в состав рецепторов GM-CSF, IL-3 и IL-5. Общие цепи имеют IL-7 и TSLP (б-цепь), а также IL-2 и IL-15, IL-4 и IL-13 (в обоих случаях -- в-цепь).

Как правило, рецепторы представлены на поверхности покоящихся клеток в небольшом количестве и нередко в неполном субъединичном составе. Обычно в таком состоянии рецепторы обеспечивают адекватный ответ только при действии очень высоких доз цитокинов. При активации клеток число мембранных рецепторов цитокинов увеличивается на порядки, более того, эти рецепторы «доукомплектовываются» полипептидными цепями, как это было показано выше на примере рецептора для IL-2. Под влиянием активации число молекул этого рецептора значительно возрастает и в их составе появляется б-цепь, ген которой экспрессируется в процессе активации. Благодаря таким изменениям лимфоцит приобретает способность пролиферировать в ответ на действие IL-2.

Механизмы действия цитокинов

Внутриклеточная передача сигнала при действии цитокинов. В состав С-концевой цитоплазматической части некоторых цитокиновых рецепторов (относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов) входит домен, обладающий активностью тирозинкиназы. Все эти киназы относятся к разряду протоонкогенов, т.е. при изменении генетического окружения становятся онкогенами, обеспечивая бесконтрольную пролиферацию клетки. Эти киназы имеют собственное название. Так, киназу, входящую в состав рецептора M-CSF, обозначают как c-Fms; киназу SCF -- c-Kit; известна киназа гемопоэтического фактора -- Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). Рецепторы, обладающие собственной киназной активностью, запускают передачу сигнала непосредственно, поскольку их киназа обусловливает фосфорилирование как самого рецептора, так и прилежащих к нему молекул.

Наиболее типичный вариант проявления активности характерен для рецепторов гемопоэтинового (цитокинового) типа, содержащих 4 б-спиральных домена. К цитоплазматической части таких рецепторов примыкают молекулы тирозинкиназ группы Jak-киназ (Janus-associated family kinases). В цитоплазматической части цепей рецепторов есть специальные участки для связывания этих киназ (проксимальный и дистальный боксы). Всего известно 5 Janus-киназ -- Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 и Tyk2. Они в различных комбинациях кооперируются с разными цитокиновыми рецепторами, обладая сродством к конкретным полипептидным цепям. Так, киназа Jak3 взаимодействует с г(с)-цепью; при дефектах гена, кодирующего эту киназу, развивается комплекс нарушений в иммунной системе сходный с наблюдаемым при дефектах гена полипептидной цепи рецептора.

При взаимодействии цитокина с рецептором происходит генерация сигнала, приводящего к формированию транскрипционных факторов и активации генов, определяющих реакцию клетки на действие цитокина. Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса цитокина с рецептором и расщепление его в эндосомах. Сама по себе интернализация этого комплекса к передаче сигнала отношения не имеет. Она необходима для утилизации цитокина, предотвращающей его накопление в месте активации клеток-продуцентов. Большую роль в регуляции этих процессов играет сродство рецептора к цитокину. Только при достаточно высокой степени сродства (порядка 10-10 М) генерируется сигнал и происходит поглощение комплекса цитокина с рецептором.

Индукция сигнала начинается с аутокаталитического фосфорилирования связанных с рецептором Jak-киназ, запускаемого конформационными измененями рецептора, которые происходят в результате его взаимодействия с цитокином. Активированные Jak-киназы фосфорилируют цитоплазматические факторы STAT (Signal transducers and activators of transcription), присутствующие в цитоплазме в неактивной мономерной форме.

Фосфорилированные мономеры приобретают сродство друг к другу и димеризуются. Димеры STAT перемещаются в ядро и выступают в качестве транскрипционных факторов, связываясь с промоторными участками генов-мишеней. При действии провоспалительных цитокинов активируются гены молекул адгезии, самих цитокинов, ферментов окислительного метаболизма и др. При действии факторов, вызывающих пролиферацию клеток, происходит индукция генов, ответственных за прохождение клеточного цикла и т.д.

Jak/STAT-опосредованный путь передачи сигналов от цитокинов -- основной, но не единственный. С рецептором связаны не только Jak-киназы, но и киназы семейства Src, а также PI3K. Их активация запускает дополнительные сигнальные пути, приводящие к активации АР-1 и других транскрипционных факторов. Активируемые транскрипционные факторы участвуют не только в передаче сигнала от цитокинов, но и в других сигнальных путях.

Существуют сигнальные пути, участвующие в контроле биологических эффектов цитокинов. Такие пути связаны с факторами группы SOCS (Suppressors of cytokine signaling), содержащей фактор SIC и 7 факторов SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Включение этих факторов происходит при активации цитокиновых сигнальных путей, что приводит к образованию петли отрицательной обратной связи. Факторы SOCS содержат домен SH2, участвующий в реализации одного из следующих процессов:

· прямого ингибирования Jak-киназ в результате связывания с ними и индукции их дефосфорилирования;
· конкуренции с факторами STAT за связывание с цитоплазматической частью цитокиновых рецепторов;
· ускорения деградации сигнальных белков по убиквитиновому пути.

Выключение генов SOCS приводит к нарушению баланса цитокинов с преобладанием синтеза IFNг и сопутствующей этому лимфопенией и усилением апоптоза.

Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть.

Из сказанного выше следует, что при активации клеток чужеродными агентами (носителями PAMP при активации миелоидных клеток и антигенами при активации лимфоцитов) индуцируется (или усиливается до функционально значимого уровня) как синтез цитокинов, так и экспрессия их рецепторов. Это создает условия для локального проявления эффектов цитокинов. Действительно, если один и тот же фактор активирует и клетки-продуценты цитокинов, и клетки-мишени, создаются оптимальные условия для локального проявления функций этих факторов.

Обычно цитокины связываются, подвергаются интернализации и расщеплению клеткой-мишенью, практически не диффундируя от секретируемых клеток-продуцентов. Нередко цитокины бывают трансмембранными молекулами (например, IL-1б и TNFб) или представляются клеткам-мишеням в связанном с пептидогликанами межклеточного матрикса состоянии (IL-7 и ряд других цитокинов), что также способствует локальному характеру их действия.

В норме цитокины если и содержатся в сыворотке крови, то в концентрациях, недостаточных для проявления их биологических эффектов. Далее на примере воспаления мы рассмотрим ситуации, в которых цитокины оказывают системное действие. Однако эти случаи всегда являются проявлением патологии, иногда очень серьезной. По-видимому, локальный характер действия цитокинов имеет для нормального функционирования организма принципиальное значение. Об этом свидетельствует высокая скорость их выведения через почки. Обычно кривая выведения цитокинов состоит из двух компонент -- быстрой и медленной. Т1/2 быстрой компоненты для IL-1в составляет 1,9 мин, для IL-2 -- 5 мин (Т1/2 медленной составляет 30-120 мин). Свойство близкодействия отличает цитокины от гормонов -- дальнодействующих факторов (поэтому утверждение «цитокины -- это гормоны иммунной системы» принципиально неверно).

Для системы цитокинов характерна избыточность. Это означает, что практически любую выполняемую конкретным цитокином функцию дублируют другие цитокины. Именно поэтому выключение отдельного цитокина, например, вследствие мутации его гена, не вызывает фатальных последствий для организма. Действительно, мутация гена конкретного цитокина практически никогда не приводит к развитию иммунодефицита.

Например, IL-2 известен как фактор роста Т-клеток; при искусственном удалении (путем генетического нокаута) кодирующего его гена существенного нарушения пролиферации Т-клеток не выявляют, однако регистрируют изменения, обусловленные дефицитом регуляторных Т-клеток. Это связано с тем, что пролиферацию Т-клеток в отсутствие IL-2 обеспечивают IL-15, IL-7, IL-4, а также комбинации нескольких цитокинов (IL-1в, IL-6, IL-12, TNFб). Точно так же дефект гена IL4 не приводит к значительным нарушениям в системе В-клеток и переключении изотипов иммуноглобулинов, поскольку сходные эффекты проявляет IL-13. В то же время некоторые цитокины не имеют функциональных аналогов. Наиболее известный пример незаменимого цитокина -- IL-7, лимфопоэтическое действие которого, по крайней мере на определенных этапах Т-лимфопоэза уникально, в связи с чем дефекты генов самого IL-7 или его рецептора приводят к развитию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН).

Помимо избыточности, в системе цитокинов проявляется и другая закономерность: цитокины плейотропны (действуют на различные мишени) и полифункциональны (вызывают различные эффекты). Так, число клеток-мишеней IL-1в и TNFб с трудом поддается учету. Столь же разнообразны вызываемые ими эффекты, участвующие в формировании комплексных реакций: воспаления, некоторых этапов гемопоэза, нейротропных и других реакций.

Еще одна важная черта, свойственная системе цитокинов, -- взаимосвязь и взаимодействие цитокинов. С одной стороны, это взаимодействие заключается в том, что одни цитокины, действуя на фоне индукторов или самостоятельно, вызывают или усиливают (реже подавляют) выработку других цитокинов. Наиболее яркие примеры усиливающего действия -- активность провоспалительных цитокинов IL-1в и TNFб, усиливающих собственную выработку и образование других провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, других хемокинов). IL-12 и IL-18 являются индукторами IFNг. TGFв и IL-10, наоборот, подавляют выработку различных цитокинов. IL-6 проявляет ингибирующую активность в отношении провоспалительных цитокинов, а IFNг и IL-4 взаимно подавляют выработку друг друга и цитокинов соответствующих (Th1 и Th2) групп. Взаимодействие между цитокинами проявляется и на функциональном уровне: одни цитокины усиливают или подавляют действие других цитокинов. Описаны синергизм (например, внутри группы провоспалительных цитокинов) и антагонизм цитокинов (например, между Th1- и Th2-цитокинами).

Cуммируя полученные данные, можно заключить, что ни один из цитокинов не существует и не проявляет своей активности изолированно -- на всех уровнях цитокины испытывают влияние других представителей этого класса молекул. Результат такого многообразного взаимодействия иногда может быть неожиданным. Так, при использовании в лечебных целях высоких доз IL-2 возникают опасные для жизни побочные эффекты, некоторые из которых (например, шок, подобный токсическому, без бактериемии) удается снять антителами, направленными не против IL-2, а против TNFб.

Наличие множественных перекрестных взаимодействий в системе цитокинов послужило причиной создания понятия «цитокиновая сеть», достаточно четко отражающего суть явления.

Для цитокиновой сети характерны следующие свойства:

· индуцибельность синтеза цитокинов и экспрессии их рецепторов;
· локальность действия, обусловленная скоординированной экспрессией цитокинов и их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора;
· избыточность, объясняющаяся перекрыванием спектров действия разных цитокинов;
· взаимосвязи и взаимодействие, проявляющиеся на уровне синтеза и реализации функций цитокинов.

Цитокиновая регуляция функций клеток-мишеней осуществляется с помощью аутокринного, паракринного или эндокринного механизмов. Некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОб и др.) способны участвовать в реализации всех перечисленных механизмов.

Ответ клетки на влияние цитокина зависит от нескольких факторов:

· от типа клеток и их исходной функциональной активности;
· от локальной концентрации цитокина;
· от присутствия других медиаторных молекул.

Таким образом, клетки-продуценты, цитокины и специфические для них рецепторы на клетках мишенях формируют единую медиаторную сеть. Именно набор регуляторных пептидов, а не индивидуальные цитокины, определяют окончательный ответ клетки. В настоящее время система цитокинов рассматривается как универсальная система регуляции на уровне целостного организма, обеспечивающая развитие защитных реакций (например, при инфекции).

В последние годы сложилось представление о системе цитокинов, объединяющей:

1) клетки-продуценты;
2) растворимые цитокины и их антагонисты;
3) клетки-мишени и их рецепторы.

Нарушения различных компонентов системы цитокинов приводят к развитию многочисленных патологических процессов, а потому выявление дефектов в этой регуляторной системе имеет важное значение для правильной постановки диагноза и назначения адекватной терапии.

Основные компоненты системы цитокинов.

Клетки-продуценты цитокинов

I. Основную группу клеток-продуцентов цитокинов в адаптивном иммунном ответе представляют лимфоциты. Покоящиеся клетки не секретируют цитокины. При распознавании антигена и при участии рецепторных взаимодействий (CD28-CD80/86 для Т-лимфоцитов и СD40-CD40L для В-лимфоцитов) происходит активация клеток, приводящая к транскрипции генов цитокинов, трансляции и секреции гликозилированных пептидов в межклеточное пространство.

CD4 Т-хелперы представлены субпопуляциями: Тh0, Тh1, Тh2, Тh17, Tfh, которые различаются между собой спектром секретируемых цитокинов в ответ на различные антигены.

Тh0 вырабатывают широкий спектр цитокинов в очень низких концентрациях.

Направление дифференцировки Th0 определяет развитие двух форм иммунного ответа с преобладанием гуморальных или клеточных механизмов.

Природа антигена, его концентрация, локализация в клетке, тип антигенпрезентирующих клеток и определенный набор цитокинов регулируют направление дифференцировки Тh0.

Дендритные клетки после захвата и процессинга антигена представляют антигенные пептиды Th0 клеткам и вырабатывают цитокины, регулирующие направление их дифференцировки в эффекторные клетки. ИЛ-12 индуцирует синтез ИФНг Т-лимфоцитами и ]ЧГК. ИФНу обеспечивает дифференцировку ТЫ1, которые начинают секретировать цитокины (ИЛ-2, ИФНу, ИЛ-3, ФНОа, лимфотоксины), регулирующие развитие реакций на внутриклеточные патогены (гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и различные типы клеточной цитотоксичности).

ИЛ-4 обеспечивает дифференцировку Тh0 в Тh2. Активированные Тh2 вырабатывают цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и др.), определяющие пролиферацию В-лимфоцитов, их дальнейшую дифференцировку в плазматические клетки и развитие реакций антителогенеза, преимущественно на внеклеточные патогены.

ИФНг негативно регулирует функцию Тh2-клеток и, наоборот, ИЛ-4, ИЛ-10, секретируемые Тh2, угнетают функцию Тh1. Молекулярный механизм этой регуляции связан с транскрипционными факторами. Экспрессия Т-bet и STAT4, детерминированная ИФНу, направляет дифференцировку Т-клеток по пути Тh1 и супрессирует развитие Тh2. ИЛ-4 индуцирует экспрессию GATA-3 и STAT6, что соответственно обеспечивает превращение наивных Тh0 в Тh2-клетки.

В последние годы описана особая субпопуляция Т-клеток хелперов (Тh17), продуцирующих ИЛ-17. Члены семейства ИЛ-17 могут экспрессироваться активированными клетками памяти (CD4CD45RO), у5Т-клетками, NKT клетками, нейтрофилами, моноцитами под влиянием ИЛ-23, ИЛ-6, ТФРв, вырабатываемых макрофагами и дендритными клетками. Основным дифференцировочным фактором у человека является ROR-C, у мышей - ROR-гl. Показана кардинальная роль ИЛ-17 в развитии хронического воспаления и аутоиммунной патологии.

Кроме того, Т-лимфоциты в тимусе могут дифференцироваться в естественные клетки-регуляторы (Treg), экспрессирующие поверхностные маркеры CD4+ CD25+ и транскрипционный фактор FOXP3. Эти клетки способны подавлять иммунный ответ, опосредуемый Тh1 и Тh2-клетками, путем прямого межклеточного контакта и синтеза ТФРв и ИЛ-10.

Т-цитотоксические клетки (CD8+), естественные киллеры - слабые продуценты цитокинов, таких, как интерфероны, ФНОа и лимфотоксины.

Избыточная активация одной из субпопуляций Тh может определить развитие одного из вариантов иммунного ответа. Хроническая несбалансированность активации Тh способна привести к формированию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии, аутоиммунной патологии, хронических воспалительных процессов и др.

II. В системе врожденного иммунитета основными продуцентами цитокинов являются клетки миелоидного ряда. С помощью Toll-по- добных рецепторов (TLRs) они распознают сходные молекулярные структуры различных патогенов, так называемые патогенассоциированные молекулярные патерны (РАМП), например, липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, липотейхоевые кислоты, пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, флагеллин, ДНК, богатую неметилированными СрG повторами, и др. В результате такого взаимодействия с TLR запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, приводящий к экспрессии генов двух основных групп цитокинов: провоспалительных и ИФН типа 1. Главным образом эти цитокины (ИЛ-1, -6, -8, -12, ФНОа, ГМ-КСФ, ИФН, хемокины и др.) индуцируют развитие воспаления и участвуют в защите организма от бактериальных и вирусных инфекций.

III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителия, эндотелия), конститутивно секретируют аутокринные факторы роста (ФРФ, ЕФР, ТФРр и др.). и цитокины, поддерживающие пролиферацию гемопоэтических клеток.

Избыточная экспрессия цитокинов небезопасна для организма и может привести к развитию чрезмерной воспалительной реакции, острофазового ответа. В регуляции выработки провоспалительных цитокинов принимают участие различные ингибиторы. Так, описан ряд веществ, которые неспецифически связывают цитокин ИЛ-1 и препятствуют проявлению его биологического действия (а2-макроглобулин, С3-компонент комплемента, уромодулин). Специфическими ингибиторами ИЛ-1 могут быть растворимые рецепторы-ловушки, антитела и рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1RA). При развитии воспаления происходит усиление экспрессии гена ИЛ-1RA. Но и в норме этот антагонист присутствует в крови в высокой концентрации (до 1 нг/мл и более), блокируя действие эндогенного ИЛ-1.

Клетки-мишени

Действие цитокинов на клетки-мишени опосредуются через специфические рецепторы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Каждый цитокин связывается со своим специфическим рецептором.

Рецепторы цитокинов представляют собой трансмембранные белки и делятся на 5 основных типов. Наиболее распространен так называемый гемопоэтиновый тип рецепторов, имеющих два экстраклеточных домена, один из которых содержит общую последовательность аминокислотных остатков двух повторов триптофана и серина, разделенных любой аминокислотой (WSXWS-мотив). Второй тип рецепторов может иметь два внеклеточных домена с большим количеством консервативных цистеинов. Это рецепторы семейства ИЛ-10 и ИФН. Tретий тип представлен рецепторами цитокинов, относящихся к группе ФНО. Четвертый тип рецепторов цитокинов принадлежит к суперсемейству иммуноглобулиновых рецепторов, имеющих внеклеточные домены, напоминающие по строению домены молекул иммуноглобулинов. Пятый тип рецепторов, связывающих молекулы семейства хемокинов, представлен трансмембранными белками, пересекающими клеточную мембрану в 7 местах. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды.

Цитокины способны влиять на пролиферацию, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз клеток-мишеней. Проявление биологической активности цитокинов в клетках-мишенях зависит от участия различных внутриклеточных систем в передаче сигнала от рецептора, что связано с особенностями клеток-мишеней. Сигнал к апоптозу проводится в том числе с помощью специфического участка семейства рецепторов ФНО, так называемого домена «смерти». Дифференцировочный и активирующий сигналы передаются посредством внутриклеточных белков Jak-STAT - сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. G-белки участвуют в передаче сигнала от хемокинов, что приводит к усилению миграции и адгезии клеток.

Последний компонент - цитокины и их антагонисты, были описаны выше.

Провоспалительные цитокины

Например, анемия при острых и хронических инфекционных заболеваниях является результатом воздействия на организм провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерферона-бета, интерферона-гамма, ФНО, неоптерина). Они подавляют разрастание эритроидного ростка, высвобождение железа из клеток макрофагов и угнетают выработку эритропоэтина в почках. Цитокины действуют очень эффективно и быстро.

Противовоспалительные цитокины

Контроль за действием провоспалительных цитокинов осуществляется противовоспалительными цитокинами, к которым относятся ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10, ТФР-бета. Они не только могут подавлять синтез провоспалительных цитокинов, но и способствовать синтезу рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ или RAIL).

Соотношение между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами – важный момент в регуляции возникновения и развития воспалительного процесса. От этого баланса зависит и течение болезни, и исход ее. Именно цитокины стимулируют выработку факторов свертываемости крови в клетках эндотелия сосудов, продукцию хондролитических ферментов, способствуют образованию рубцовой ткани.

Цитокины и иммунный ответ

Все клетки в иммунной системе имеют определенные четкие функции. Согласованное взаимодействие их осуществляют цитокины – регуляторы иммунных реакций. Именно они обеспечивают обмен информацией между клетками иммунной системы и координацию их действий.

Набор и количество цитокинов – это матрица сигналов (часто меняющихся), которые воздействуют на рецепторы клеток. Сложный характер этих сигналов объясняется тем, что каждый цитокин может подавлять или активировать несколько процессов (в том числе синтез свой или других цитокинов), образование рецепторов на поверхности клеток.

Цитокины обеспечивают взаимосвязь в пределах иммунной системы между специфическим иммунитетом и неспецифической защитной реакцией организма, между гуморальным и клеточным иммунитетом. Именно цитокины осуществляют связь между фагоцитами (обеспечивающими клеточный иммунитет) и лимфоцитами (клетками гуморального иммунитета), а также между разными по своей функции лимфоцитами.

Посредством цитокинов Т-хелперы (лимфоциты, "распознающие" чужеродные белки микроорганизмов) передают команду Т-киллерам (клеткам, уничтожающим чужеродный белок). Точно также с помощью цитокинов Т-супрессоры (разновидность лимфоцитов) контролируют функцию Т-киллеров и передают им информацию о прекращении уничтожения клеток.

Если такая связь нарушится, то гибель клеток (уже собственных для организма, а не чужеродных) будет продолжаться. Именно так развиваются аутоиммунные заболевания: синтез ИЛ-12 не контролируется, клеточно-опосредованный иммунный ответ будет чрезмерно активным.

Течение и исход инфекционного заболевания зависит от способности его возбудителя (или его компонентов) вызывать синтез цитокина ИЛ-12. К примеру, разновидность грибов Candida albicans может вызывать синтез ИЛ-12, который способствует развитию эффективной клеточной защиты от этого возбудителя. Лейшмания подавляет синтез ИЛ-12 – развивается хроническая инфекция. ВИЧ подавляет синтез ИЛ-12, и это приводит к дефектам клеточного иммунитета при СПИДе.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности. Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

Анализ на цитокиновый профиль включает обнаружение 4 полиморфных вариантов генов:

интерлейкина 1-бета (IL-бета);
рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);
интерлейкина-4 (IL-4);
туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности, задержке роста плода, позднему токсикозу.

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен , чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

При бесплодии целесообразно выявить все известные в настоящее время факторы, которые могут приводить к нему. Полное генетическое исследование полиморфизма генов включает 11 показателей. Обследование может помочь выявить предрасположенность к нарушениям функции плаценты, повышению артериального давления, преэклампсии. Точная диагностика причин бесплодия позволит провести необходимое лечение и даст возможность сохранить беременность.

Расширенная гемостазиограмма может дать информацию не только для акушерской практики. С помощью исследования полиморфизма генов можно выявить генетические факторы предрасположенности к развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, спрогнозировать ее течение и вероятность развития инфаркта миокарда. Даже вероятность внезапной смерти можно просчитать с помощью генетического исследования .

Изучено также влияние полиморфизма генов на темпы развития фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С, что может быть использовано при прогнозировании течения и исхода хронического гепатита.

Молекулярно-генетические исследования многофакторных заболеваний помогают не только в создании индивидуального прогноза по состоянию здоровья и мер профилактики, но и в разработке новых лечебных методов с применением антицитокиновых и цитокиновых лекарственных средств.

Цитокинотерапия

Лечение опухолевых заболеваний

Цитокинотерапия может применяться при любой (даже IV) стадии злокачественного заболевания, при наличии тяжелой сопутствующей патологии (печеночно-почечной или сердечно-сосудистой недостаточности). Цитокины избирательно уничтожают только клетки злокачественной опухоли и не затрагивают здоровые. Цитокинотерапия может использоваться как самостоятельный метод лечения или входить в состав комплексной терапии.

Иммунологические исследования у онкологических больных показали, что большинство злокачественных заболеваний сопровождаются нарушениями иммунологического ответа. Степень подавления его зависит от размеров опухоли и проводимого лечения (лучевой терапии и химиотерапии). Получены данные о биологических эффектах цитокинов (интерлейкина-2, интерферонов, туморонекротического фактора и других).

Цитокинотерапия применяется в онкологии несколько десятилетий. Но раньше использовались в основном интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-альфа) – эффективные только при меланоме кожи и раке почки. В последние годы созданы новые препараты, расширились показания для их эффективного применения.

Один из препаратов цитокинов – фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) – действует через рецепторы, находящиеся на злокачественной клетке. Этот цитокин вырабатывается в организме человека моноцитами и макрофагами. При взаимодействии с рецепторами злокачественной клетки цитокин запускает программу гибели этой клетки.

ФНО-альфа начали применять в онкологической практике в США и в Европе еще в 80-е годы. Используется он и в настоящее время. Но высокая токсичность препарата ограничивает его применение только теми случаями, когда есть возможность изолировать орган с опухолевым процессом от общего кровотока (почки, конечность). Лекарственный препарат в этом случае циркулирует с помощью аппарата искусственного кровообращения только в пораженном органе, и не попадает в общий кровоток .

В России в 1990 г. создан препарат Рефнот (ФНО-Т) вследствие слияния генов Тимозина-альфа и Фактора некроза опухолей. Он в 100 раз менее токсичен, чем ФНО, прошел клинические испытания и с 2009 г. разрешен к применению в лечении различных видов и локализаций злокачественных опухолей.

Учитывая снижение токсичности препарата, он может вводиться внутримышечно или подкожно. Препарат оказывает действие и на первичный очаг опухоли, и на метастазы (в том числе отдаленные) в отличие от препарата ФНО-альфа, который мог оказать действие только на первичный очаг.

Другой перспективный лекарственный препарат из числа цитокинов – Интерферон-гамма (ИФН-гамма). На его основе в 1990 г. создан в России препарат Ингарон. Он оказывает прямое действие на клетки опухоли или запускает программу апоптоза (клетка сама программирует и выполняет свою гибель), повышает эффективность иммунных клеток.

Препарат также прошел клинические испытания и с 2005 г. разрешен к применению в лечении злокачественных опухолей . Препарат активирует те рецепторы на злокачественной клетке, с которыми затем взаимодействует Рефнот. Поэтому чаще всего цитокинотерапию Рефнотом сочетают с применением Ингарона.

Способ введения этих препаратов (внутримышечный или подкожный) позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Противопоказана цитокинотерапия только при беременности и аутоиммунных заболеваниях. Кроме прямого воздействия на злокачественную клетку, Ингарон и Рефнот оказывают опосредованное действие – активируют собственные клетки иммунной системы (Т-лимфоциты и фагоциты), повышают общий иммунитет.

К сожалению, эффективность цитокинотерапии составляет только 30-60%, в зависимости от стадии и локализации опухоли, вида злокачественного новообразования, распространенности процесса, общего состояния больного. Чем выше стадия заболевания, тем менее выражен эффект лечения.

Но даже при наличии множественных и отдаленных метастазов и невозможности проведения химиотерапии (из-за тяжести общего состояния больного) отмечаются положительные результаты в виде улучшения общего самочувствия и приостановления дальнейшего развития заболевания.

Основные направления действий современных препаратов-цитокинов:

непосредственное воздействие на клетки самой опухоли и метастазов;
усиление противоопухолевого эффекта химиотерапии;
профилактика метастазов и рецидивов опухоли;
снижение побочных реакций химиотерапии путем угнетения кроветворения и иммуносупрессии;
лечение и профилактика инфекционных осложнений в процессе лечения.

Возможные варианты результатов применения цитокинотерапии:

полное исчезновение опухоли или уменьшение ее размеров (вследствие запуска апоптоза – запрограммированной гибели клеток опухоли);
стабилизация процесса или частичный регресс опухоли (при запуске ареста клеточного цикла в опухолевых клетках);
отсутствие эффекта – продолжается рост и метастазирование опухоли (при нечувствительности опухолевых клеток к препарату вследствие мутаций).

Из вышесказанного видно, что клинический результат применения цитокинотерапии зависит от характеристик опухолевых клеток у самого пациента . Для оценки эффективности применения цитокинов проводят 1-2 курса лечения и оценивают динамику процесса с помощью различных инструментальных методов обследования.

Возможность применения цитокинотерапии не означает отказ от других методов лечения (оперативного вмешательства, химиотерапии или лучевой терапии). Каждый из них имеет свои преимущества воздействия на опухоль. Следует использовать все показанные и доступные методы лечения в каждом конкретном случае.

Цитокины значительно облегчают переносимость лучевой и химиотерапии, предотвращают возникновение нейтропении (снижения числа лейкоцитов) и развитие инфекций в процессе химиолучевой терапии. Помимо этого, Рефнот повышает эффективность большинства химиопрепаратов. Применение его в сочетании с Ингароном за неделю до начала химиотерапии и продолжение применения цитокина после курса химиотерапии защитит от инфекций или вылечит их без антибиотиков.

Лечение шизофрении

Подробнее о шизофрении

Что такое цитокины в медицине. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины

Читайте также

Цитокины - классификация, роль в организме, лечение (цитокинотерапия), отзывы, цена

Что такое цитокины?

Функции цитокинов в организме

Классификация цитокинов

Цитокины и воспаление

Провоспалительные цитокины

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Лечение шизофрении

Что такое цитокинотерапия

Положительное действие

Онкоиммунология и цитокинотерапия

Функции цитокинов в организме

Цитокины как лекарственные препараты

Побочные проявления

Кому метод цитокинотерапии не подходит

Стоимость цитокинотерапии

Провоспалительные цитокины

Противовоспалительные цитокины

Цитокины и иммунный ответ

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Цитокинотерапия

Лечение опухолевых заболеваний

Лечение шизофрении