L'acide arachidonique est formé de Acide arachidonique : propriétés, formule, rôle biologique
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L'acide arachidonique (AA) est un acide gras oméga-6, étant l'acide gras de base lorsque l'on considère le rapport entre les acides gras oméga-3 et oméga-6 (par rapport aux acides gras d'huile de poisson). Il est pro-inflammatoire et immunosuppresseur.
Groupe pharmacologique : acides gras oméga-6
Action pharmacologique : synthèse de prostaglandines ; augmenter le flux sanguin vers les muscles, augmenter la sensibilité locale à l'IGF-L et à l'IGF-L, soutenir l'activation des cellules satellites, la prolifération et la différenciation cellulaires, augmenter la synthèse globale des protéines et favoriser la croissance musculaire.
informations générales
L'acide arachidonique (acide 5-cis, 8-cis, 11-cis, 14-cis-eicosantétraénoïque) est un acide gras oméga-6 qui sert de bloc de construction majeur pour la synthèse des prostaglandines (par exemple, PGE2 et PGF2a). Ces prostaglandines font partie intégrante du métabolisme des protéines et de la construction musculaire et remplissent des fonctions aussi importantes que l'augmentation du flux sanguin vers les muscles, l'augmentation de la sensibilité locale à l'IGF-L et à l'IGF-L, le soutien de l'activation des cellules satellites, la prolifération et la différenciation cellulaires et l'augmentation de la synthèse protéique globale et assurant la croissance musculaire. L'acide arachidonique sert de thermostat principal pour le renouvellement des prostaglandines dans le tissu musculaire squelettique et est également responsable de l'initiation de nombreux changements biochimiques immédiats qui se produisent pendant l'exercice de résistance et qui conduisent finalement à l'hypertrophie musculaire. Ainsi, l'acide arachidonique est une substance hautement anabolique.
Parmi la grande variété de suppléments pour athlètes et culturistes, l'acide arachidonique, avec les protéines, est une substance indispensable à la croissance musculaire.
A ne pas confondre avec : Acide linoléique (acide gras oméga-6 parent).
Il est à noter:
Il est possible que l'acide arachidonique exacerbe l'inflammation et la douleur articulaires.
Représente :
Substance formant les muscles.
Non compatible avec :
Suppléments d'huile de poisson (interférant avec le rapport oméga-3 sur oméga-6 en faveur des oméga-6).
Acide arachidonique : mode d'emploi
Il n'y a pas assez d'informations à l'heure actuelle pour recommander une dose idéale d'acide arachidonique, mais il est parfois courant d'utiliser une dose d'environ 2000 mg prise 45 minutes avant l'exercice. Il n'est pas clair si ce dosage est optimal, ni combien de temps il est actif. Il convient également de noter que pour les personnes atteintes de maladies inflammatoires chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires de l'intestin, la posologie idéale d'acide arachidonique peut être modifiée à la baisse. Dans des conditions de maladies inflammatoires, l'utilisation de l'acide arachidonique peut être contre-indiquée.
Sources et structure
Sources
L'acide arachidonique (AA) est l'acide gras oméga-6 le plus biologiquement pertinent, et dans la membrane lipidique de la cellule se trouve l'acide gras qui entre en compétition avec les deux acides gras d'huile de poisson (EPA et DHA) pour déterminer le rapport des oméga-3 aux acides gras oméga-6. . Les données actuelles montrent que 50 à 250 mg par jour d'acide arachidonique avec d'autres sources totalisent 500 mg par jour ; la consommation d'acide arachidique est généralement inférieure à celle des végétariens. Les sources alimentaires d'acide arachidonique comprennent :
L'acide arachidonique se trouve dans la graisse visible des produits carnés au même niveau que la viande ; malgré les chiffres ci-dessus, on ne sait pas ce qu'il advient de l'acide arachidonique pendant la cuisson. Certaines études notent une augmentation des acides gras en poids lors de la cuisson, d'autres ne notent pas de différences significatives (par rapport aux autres acides gras). L'acide arachidonique se trouve naturellement dans les aliments, principalement dans les produits d'origine animale. Si l'acide arachidonique n'est pas présent dans l'alimentation, l'acide linoléique (l'acide gras oméga-6 parent présent dans les produits d'origine animale) peut être utilisé pour fabriquer de l'acide arachidonique dans le corps. Les concentrations corporelles d'AA suivent une relation dose-dépendante non linéaire avec l'apport alimentaire en acide linoléique (l'acide gras oméga-6 parent), où les régimes humains contenant moins de 2 % d'acide linoléique contribuent à l'augmentation des taux plasmatiques d'acide arachidonique avec de l'acide linoléique supplémentaire supplémentation acides; avec une part de 6% (régime occidental classique), cela n'a pas été trouvé. D'autre part, l'apport alimentaire d'acide arachidonique augmente l'acide arachidonique plasmatique de manière dose-dépendante. L'acide linoléique (l'acide gras oméga-6 parent) obtenu à partir des aliments peut augmenter les taux plasmatiques d'acide arachidonique, ce qui montre comment les acides gras oméga-6 médient leurs effets. Apparemment, à ce stade, il existe une soi-disant limite, et l'utilisation d'acide arachidonique permet de la contourner, augmentant les concentrations plasmatiques d'acide arachidonique de manière dose-dépendante. Réduire légèrement la proportion d'acide arachidonique dans l'alimentation (244% au lieu de 217%) augmente la quantité d'EPA contenue dans les membranes des globules rouges (avec l'utilisation d'huile de poisson) sans affecter le DHA.
Biosynthèse
L'acide arachidonique est la raison pour laquelle l'acide linoléique (une source alimentaire d'acides gras oméga-6) a le statut d'acide gras essentiel, puisque la présence de ce dernier est nécessaire dans l'alimentation pour être convertie en celle indiquée précédemment. De plus, l'acide arachidonique peut être produit sous forme de catabolite d'anandamide (l'un des principaux cannabinoïdes endogènes qui agissent sur le système cannabinoïde, également connu sous le nom d'éthanolamide d'acide arachidonique) via l'enzyme FAAH, et peut également avoir des propriétés similaires à l'anandamide, telles que comme un effet sur les récepteurs TRPV4. L'endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol peut également être hydrolysé en acide arachidonique par la monoacylglycérol lipase ou des estérases similaires. L'acide arachidonique est également produit dans le corps lorsque les cannabinoïdes sont décomposés.
Régulation
Les rats et les humains plus âgés ont des niveaux inférieurs d'acide arachidonique dans le corps et les neurones (dans les membranes plasmiques), ce qui est associé à une activité plus faible des enzymes biosynthétiques qui convertissent l'acide linoléique en acide arachidonique. L'acide arachidonique semble être réduit chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes en raison d'une plus faible conversion de l'acide linoléique des aliments en acide arachidonique.
Eicosanoïdes
Activation biologique des eicosanoïdes
Les eicosainodes sont des métabolites d'acides gras dérivés soit de l'acide arachidonique, soit de l'acide eicosapentaénoïque et de l'acide docosahexaénoïque (EPA et DHA, deux acides gras d'huile de poisson, appartiennent à la classe des acides gras oméga-3). Le DHA, l'EPA et l'AA se trouvent typiquement au milieu des triglycérides spinaux (position de liaison sn-2) et sont donc présents sous forme libre dans la membrane tandis que l'enzyme phospholipase A2 est activée ; lorsque cette enzyme est activée (convulsions, ischémie, stimulation des récepteurs NMDA et diverses cytokines inflammatoires, par exemple EPA et AA avec une telle efficacité), le nombre d'eicosainoïdes produits dépend du rapport entre les acides gras oméga-3 et oméga-6 dans la cellule membrane. Les eicosanoïdes sont des molécules d'action dérivées d'acides gras à longue chaîne, et les eicosanoïdes de l'acide arachidonique sont libérés de la même enzyme que les acides gras d'huile de poisson. Cette étape détermine quels eicosanoïdes seront utilisés dans l'action cellulaire, étant le mécanisme à l'origine de l'importance du rapport alimentaire entre les acides gras oméga-3 et oméga-6 (puisque les eicosanoïdes libérés dans la cellule reflètent le rapport dans la membrane). Comme les acides gras d'huile de poisson, l'acide arachidonique peut suivre l'une des trois voies de libération membranaire, à savoir :
Voie dépendante de la COX pour la production de PGH2 (parent des prostaglandines, et toutes les prostaglandines sont des dérivés de cette voie); les prostaglandines sont des molécules de signalisation avec une structure pentacyclique (pentagonale) dans la chaîne latérale des acides gras ;
Voie dépendante de LOX, au cours de laquelle des lipoxines et des leucotriènes sont produits ;
La voie P450, qui est en outre soumise soit à l'enzyme époxygénase (pour produire des acides époxyeicosatriénoïques ou EET), soit à l'enzyme hydroxylase (pour produire des acides hydroxysaeicosatriénoïques ou HETE).
L'acide arachidonique peut emprunter l'une des trois voies après sa libération; Voie dépendante de COX (pour les prostaglandines), voie dépendante de LOX (pour les lipoxines et les leucotriènes), ou l'une des deux voies de la voie P450 pour former EET ou HETE. Toutes ces classes de molécules de signalisation sont connues sous le nom d'eicosanoïdes oméga-6.
Prostaglandines
Après avoir été libéré de la membrane cellulaire par la phospholipase A2, l'acide arachidonique est converti en prostaglandine H2 (PGH2) par les endoperoxydes H synthases 1 et 2 (noms alternatifs des enzymes cyclooxygénases COX1 et COX2) ; ce processus note l'utilisation de molécules d'oxygène pour convertir l'acide arachidonique en l'intermédiaire peroxyde instable PGG2, qui est ensuite converti passivement en PGH2; PGH2 sert d'intermédiaire parent pour toutes les prostaglandines dérivées d'AA (un sous-ensemble d'eicosanoïdes). Cette première étape de la synthèse des eicosanoïdes est l'une des raisons des effets anti-inflammatoires et antiplaquettaires des inhibiteurs de la COX (comme l'aspirine), qui empêchent les eicosanoïdes AA de réduire la production de PGH2. En ce qui concerne les enzymes qui interviennent dans cette conversion, COX2 est une forme inductible qui peut être activée en réponse à des stress inflammatoires dans les 2 à 6 heures dans une variété de cellules, bien qu'elle puisse être exprimée dans des conditions basales dans certaines cellules (cerveau, testicule , rein , sont connus sous le nom de taches denses), tandis que COX1 n'est généralement exprimé que dans toutes les cellules ; cela est dû à la variation de COX2, qui est une variante inductible, tandis que COX1 est une variante constitutive. L'acide arachidonique (AA) est libéré de la membrane cellulaire par la phospholipase A2, puis converti en PGH2 (prostaglindine) par l'une des deux enzymes COX. L'inhibition de cette étape inhibe la production de tous les eicosanoïdes dérivés de l'AA, puis la PGH2 est synthétisée, passant à d'autres eicosanoïdes. PGH2 peut être converti en prostaglandine D2 par l'enzyme prostaglandine D synthase (en présence de composés sulhydryl), et PDG2 est connu pour agir via le récepteur DP2 (initialement étudié sur les cellules T et connu sous le nom de CRTh2, lié à GRP44, se liant à Gi protéines ou G12). En ce sens, et en se signalant par son récepteur, PGD2 est biologiquement actif. PGD2 peut être converti en PGF2alpha, qui se lie à son récepteur (récepteur PGF2alpha) comme il le fait au récepteur DP2, bien que 3,5 fois plus faible qu'à PGF2. L'isomère PGF2alpha connu sous le nom de 9alpha, 11beta-PGF2 peut également être dérivé de PGD2, étant équivalent en puissance au récepteur DP2. La PGH2 peut être convertie en prostaglandine D2, qui est l'une des nombreuses "branches" métaboliques des prostaglandines. Après la conversion en PGD2, un métabolisme supplémentaire de 9alpha, 11beta-PGF2 et PGF2alpha se produit, ce qui peut provoquer la manifestation des effets des trois molécules. La PGH2 (la prostaglandine mère) peut ainsi être convertie en prostaglandine E2 (PGE2) par l'enzyme PGE synthase (dont la membrane se lie à mPGES-1 et mPGES-2 et cPGES cytosolique), avec un métabolisme supplémentaire de PGE2 conduisant à la formation de PGF2. Fait intéressant, l'inhibition sélective enzymatique inductible (mPGES-1) semble atténuer la production de PGE2 sans affecter les autres réductions de prostaglandines PGH2, qui inhibent sans discernement les enzymes COX, qui à leur tour inhibent toutes les prostaglandines ; l'inhibition de la production de PGE2 provoque une légère compensation et une augmentation des niveaux de PGI2 (due à la COX2). La PGE2 est généralement impliquée dans la nature de la douleur telle qu'elle s'exprime par les neurones sensoriels, l'inflammation et la perte potentielle de masse musculaire. Il existe quatre récepteurs pour la prostaglandine E2 appelés EP1-4, dont chacun est un récepteur de la protéine G. EP1 est couplé à la protéine Gq/11 et son activation peut augmenter l'activité de la phospholipase C (produisant de l'IP3 et du diacylglycérol en activant la protéine kinase C). Les récepteurs EP2 et EP4 en combinaison avec la protéine Gs peuvent activer l'adényl cyclase (activation de la créatine cAMP et de la protéine kinase A). Les récepteurs EP3 semblent un peu plus complexes (temps d'épissage pour les variants alpha, beta et gamma ; EP3alpha, EP3beta et EP3gamma), le tout associé à Gi, qui inhibe l'activité de l'adényl cyclase (et s'oppose ainsi à EP2 et EP4), à l'exception d'EP3gamma, qui se lie aux protéines Gi et Gs (inhibition et activation de l'adényl cyclase). Un groupe d'enzymes connu sous le nom de PGE synthase, mais plus précisément mPGES-1, convertit la prostaglandine parentale en PGE2, qui joue un rôle dans la promotion de l'inflammation et de la perception de la douleur. La PGE2 active les récepteurs de la prostaglandine E (EP1-4). La PGH2 (prostaglandine parentale) peut être soumise à l'enzyme prostacycline synthase et peut être convertie en un métabolite appelé prostacycline ou PGI2, qui est ensuite converti en 6-céto-PGF1alpha (puis converti en un métabolite urinaire appelé 2,3-dinor -6-céto Prostaglandine F1alpha). La PGI2 est connue pour activer le récepteur prostanoïde I (PI), qui est exprimé dans l'endothélium, les reins, les plaquettes et le cerveau. La production de prostacycline altère la fonction pro-plaquettaire des thromboxanes (voir section suivante). La PGH2 peut être convertie en PGI2, également appelée prostacycline, et cette prostaglandine agit alors par l'intermédiaire du récepteur PI. Il existe une certaine association avec la classe des prostaglandines, qui est toujours basée sur la prostaglandine mère, lorsque la PGH2 est soumise à une enzyme connue sous le nom de thromboxane synthase, qui est convertie en thromboxane A2. Le thromboxane A2 (TxA2) agit par l'intermédiaire des récepteurs T-prostanoïdes (TP), qui sont des récepteurs couplés aux protéines G avec deux variants d'épissage (TPalpha et TPbeta) liés à Gq, G12/13. Le thromboxane A2 est surtout connu pour sa production dans les plaquettes activées pendant les périodes où les plaquettes sont stimulées et l'acide arachidonique est libéré, et sa suppression par les inhibiteurs de la COX (à savoir l'aspirine) sous-tend les effets antiplaquettaires de l'inhibition de la COX. Le thromboxane A2 est un métabolite de la prostaglandine mère (PGH2) qui agit sur les récepteurs T-prostanoïdes, mieux connus pour produire des plaquettes, augmentant la coagulation sanguine (l'inhibition du thromboxane A2 sous-tend les effets bénéfiques antiplaquettaires de l'aspirine).
Epoxy / Acides hydroxyeicosatriénoïques
Les acides époxyeicosatriénoïques (EET) sont des métabolites eicosanoïdes qui sont produits lorsque l'acide arachidonique est soumis à la voie P450, puis immédiatement soumis à l'enzyme époxygénase ; les acides hydroxyeicosatriénoïques (HETE) sont également des métabolites de la voie P450, mais soumis à l'enzyme hydroxylase au lieu de l'enzyme époxygénase. L'HETE comprend principalement le 19-HETE et le 20-HETE. L'EET comprend le 5,6-EET (qui est converti en 5,6-DHET par l'enzyme époxyde hydroxylase soluble), le 8,9-EET (également converti, mais en 8,9-DHET), le 11,12-EET (en 11,12-DHET) et 14,15-EET (14,15-DHET). La voie P450 intervient dans la synthèse de EET et HETE.
Leucotriènes
La voie LOX (pour confirmation, prostaglandines par la voie COX, et EET et HETE par la voie P450) Les principaux métabolites des eicosanoïdes sont les leucotriènes. L'acide arachidonique est directement converti par les enzymes LOX en un nouveau métabolite, l'acide 5-hydroperoxyeicosatriénoïque (5-HPETE), qui est ensuite converti en leucotriène A4. Le leucotriène A4 peut emprunter l'une des deux voies suivantes : soit la conversion en leucotriène B4 (LTB4) en ajoutant un groupe eau, soit la conversion en leucotriène C4 par la glutanion S-transférase. S'il est converti en métabolite C4, il peut ensuite être converti en leucotriène D4 puis en leucotriène E4. Les leucotriènes peuvent se former près des noyaux. La voie LOX assure généralement la synthèse des leucotriènes.
Pharmacologie
Sérum
L'administration de 240 à 720 mg d'acide arachidonique chez les personnes âgées pendant 4 semaines peut augmenter les concentrations d'acide arachidonique dans la membrane plasmique (dans les 2 semaines sans effet de suivi à la semaine 4), mais aucun effet significatif n'a été trouvé sur les métabolites urinaires dans le sérum PGE2 et lipoxine A4. L'utilisation d'acide arachidonique n'augmente pas nécessairement les taux plasmatiques des métabolites des eicosanoïdes, malgré l'augmentation des concentrations d'acide arachidonique.
Neurologie
Autisme
Les troubles neurologiques des troubles du spectre autistique sont généralement associés à une altération du fonctionnement social et de la communication. L'acide arachidonique, ainsi que le DHA issu de l'huile de poisson et de l'AA, ont été étudiés comme étant essentiels au développement neuronal chez les nouveau-nés ; des anomalies du métabolisme des acides gras polyinsaturés sont connues pour être associées à des troubles autistiques (données peu fiables). 240 mg d'AA et 240 mg de DHA (avec 0,96 mg d'astaxanthine comme antioxydant) pendant 16 semaines chez 13 patients autistes (la moitié de la dose pour les 6 à 10 ans) n'ont montré aucune réduction des scores de l'échelle d'évaluation GDS et de l'ABC pour l'autisme, bien qu'il y ait une certaine amélioration dans les sous-échelles d'exclusion sociale (ABC) et de connectivité (SHS), cependant, le pourcentage de patients présentant une réduction de 50 % des symptômes n'était pas significativement différent du placebo. Il existe très peu de preuves suggérant que l'acide arachidonique avec du DHA d'huile de poisson améliore les symptômes de l'autisme, bien qu'il y ait une certaine efficacité dans l'amélioration des symptômes sociaux, donc des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Mémoire et apprentissage
Il a été noté que l'activation de la phospholipase A2 favorise la croissance des axones avec des dommages neuronaux et un allongement simultanés. Ces effets des eicosanoïdes (dérivés de l'acide arachidonique et de l'huile de poisson, principalement du DHA), et de l'acide arachidonique en général, ont été notés pour favoriser la croissance axonale via la voie 5-LOX, avec une efficacité maximale à une dose de 100 microns, bien qu'à à forte concentration (10 mm) cette voie est neurotoxique par excès d'oxydation (empêchée par la vitamine E). L'excroissance des neurites peut être associée à une action sur les canaux calciques. Dans le corps, l'acide arachidonique joue un rôle en favorisant le développement neuronal et en les allongeant, bien que des concentrations anormalement élevées d'acide arachidonique semblent être cytotoxiques. Comme noté chez le rat, l'activité des enzymes qui convertissent l'acide linoléique en acide arachidonique diminue avec l'âge ; La supplémentation alimentaire en acide arachidonique chez les rats plus âgés favorise le développement cognitif, un effet qui a été reproduit chez les mâles âgés relativement en bonne santé avec 240 mg d'AA (via 600 mg de triglycérides) tel qu'évalué par l'amplitude et la latence P300. En réduisant la production d'acide arachidonique au cours du vieillissement, la supplémentation en acide arachidonique pourrait avoir un rôle d'amélioration cognitive chez les personnes âgées (il n'est pas encore clair si l'effet s'étend aux sujets plus jeunes ; cela semble peu probable).
Nerfs
Il a été noté que l'activation de la phospholipase A2 était impliquée dans la communication des cellules immunitaires et la démyélinisation neuronale, peut-être un mécanisme dépendant de la COX, tel que le célécoxib (un inhibiteur de la COX2); cela contribue à l'amélioration des paramètres de guérison neuronale. Ce processus implique des eicosanoïdes d'origine oméga-3 et oméga-6.
Maladies cardiovasculaires
débit sanguin
L'acide arachidonique (4,28 % de l'alimentation du rat) semble inverser complètement l'augmentation de la vasoconstriction liée à l'âge induite par la phényléphrine chez le rat par des mécanismes dépendant de l'endothélium ; il y a une certaine augmentation de l'effet vasorelaxant induit par l'acétylcholine; il n'y a pas d'effet bénéfique chez les jeunes rats. Lors de tests sur des adultes plus âgés (65 ans en moyenne), une supplémentation de 240 mg d'acide arachidonique avec 240 mg de DHA (l'un des acides gras de l'huile de poisson) pendant trois mois a entraîné une amélioration du débit sanguin coronaire pendant les périodes de congestion, mais pas à le repos. La supplémentation en acide arachidonique chez les personnes âgées peut être cardioprotectrice en favorisant la circulation sanguine, bien que les données chez l'homme soient très rares.
Muscles squelettiques et performances
Mécanismes
L'acide arachidonique est considéré comme un élément important par rapport au métabolisme du muscle squelettique, car on pense que les phospholipides de la membrane sarcoplasmique se reflètent dans l'alimentation; l'exercice lui-même semble contribuer aux modifications de la teneur en phospholipides musculaires (indépendamment de la composition des fibres musculaires, associée à un rapport inférieur d'acides gras oméga 6 à oméga 3); les eicosanoïdes de l'acide arachidonique interagissent avec la synthèse des protéines musculaires aux dépens des récepteurs. L'acide arachidonique agit sur la synthèse des protéines musculaires via une voie dépendante de la COX-2 (suggérant une implication des prostaglandines), qui est associée à une augmentation de la prostaglandine E2 (PGE2) et de la PGF(2alpha), bien que l'incubation avec des PGE2 et PGF(2alpha) isolées ne reproduire pleinement les effets hypertrophiques de l'acide arachidonique. La PGE2 et la PGF(2alpha) sont également induites à l'effort (en particulier lors de l'étirement des cellules musculaires in vitro), ainsi que dans le sérum et par voie intramusculaire (quadruplé de 0,95+/-0,26 ng par ml à 3,97+/-0,75ng/mL ) chez les utilisateurs qui se normalisent une heure après la fin de l'entraînement. La capacité du réflexe d'étirement à augmenter les concentrations de PGE2 et PGF (2alpha) peut simplement être due à l'augmentation de l'étirement de l'activité COX-2. Il convient de noter que l'ingestion de 1 500 mg d'acide arachidonique (par rapport à un régime témoin contenant 200 mg) pendant 49 jours s'est avérée augmenter la sécrétion de PGE2 par les cellules du système immunitaire stimulées (de 50 à 100 %) chez les jeunes adultes relativement en bonne santé, mais le la pertinence de ce fait par rapport aux muscles squelettiques n'est pas connue. Cette étude note également que sans stimulation, il n'y avait pas de différence entre les groupes. Cependant, il y a une tendance à une augmentation des taux sériques de PGE2 chez au moins les hommes entraînés avec 1000 mg d'acide arachidonique pendant 50 jours. L'acide arachidonique stimule la synthèse des protéines musculaires par le biais d'eicosaïnodes connus sous le nom de PGF(2alpha) et PGE2. Ils sont produits à partir d'acide arachidonique, mais ne forment généralement pas leurs eicosanoïdes de liaison musculaire correspondants tandis que les cellules sont stimulées par un facteur de stress (par exemple, dans le réflexe d'étirement sur une cellule musculaire), qui induit ensuite leur production. Le récepteur PGF (2alpha) (récepteur FP) semble être activé par les inhibiteurs de la COX1 (acétaminophène utilisé dans cette étude), renforçant l'effet de la PGF (2alpha) qui semble sous-tendre les améliorations de la synthèse des protéines musculaires observées chez les personnes âgées avec l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires. L'utilisation d'acide arachidonique ne semble pas affecter le nombre de récepteurs FP chez les jeunes ; alors que l'exercice seul peut augmenter les récepteurs EP3 mais pas les inhibiteurs de COX1 et l'acide arachidonique, ils semblent continuer à influencer les processus. Cependant, il a été démontré que l'utilisation d'inhibiteurs de la COX2 (chez les jeunes adultes) inverse les augmentations induites par l'exercice de la PGF (2alpha) (ibuprofène et acétaminophène) ainsi que de la PGE2, qui se produiraient en convertissant la PGH2 en ces métabolites dépendants de Activité COX2. Grâce à la production de ces eicosanoïdes, qui dépendent des enzymes COX2, on pense que l'inhibition de cette enzyme réduit les effets anabolisants de l'exercice lorsqu'il est pris avant l'exercice. Il n'a pas été noté que l'acide arachidonique (comme l'EPA de l'huile de poisson) altère l'absorption du glucose dans les cellules musculaires isolées, et les acides gras 10 µM peuvent atténuer la résistance à l'insuline induite par les graisses saturées ; ce phénomène est constaté avec les graisses saturées à 18 chaînes carbonées ou plus, ce qui ne semble pas être le cas pour les acides gras polyinsaturés d'égale longueur de chaîne ; cela est dû à la croissance de céramides intracellulaires, qui contribue à la détérioration des effets d'Akt, réduisant l'absorption de glucose médiée par GLUT4 à partir de l'insuline. L'acide arachidonique et les acides polyinsaturés oméga-3 sont associés à une meilleure sensibilité à l'insuline dans les cellules musculaires, ce qui peut être secondaire à des niveaux inférieurs de graisses saturées dans la membrane lipidique, réduisant les concentrations de céramides intracellulaires. Il est possible que cela ne soit pas lié aux eicosaïnodes ou au rapport entre les acides gras oméga-3 et oméga-6.
Pendant l'exercice, on sait que des métabolites vasoactifs sont libérés, ce qui provoque une relaxation des vaisseaux sanguins, à partir desquels, avec certains agents vasodilatateurs courants (oxyde nitrique, adénosine, ions hydrogène), des prostanoïdes sont également libérés. Les taux sériques d'acide arachidonique sont fortement supprimés pendant l'exercice (se normalisant après quelques minutes); il y a des augmentations de certains eicosanoïdes de l'acide arachidonique, notamment le 11,12-DHET, le 14,15-DHET, le 8,9-DHET et le 14,15-EET, avec 80 % de VO2 max cyclant de manière aiguë ; des concentrations urinaires plus élevées de 2,3-dinor-6-céto-prostaglandine F1alpha (indiquant des concentrations plus élevées de PGI2 et de 6-céto-PGF1alpha) ont été notées après au moins 4 semaines d'entraînement chez de jeunes adultes non entraînés auparavant.
Interventions
Chez 31 sujets masculins entraînés qui étaient soumis à un programme d'haltérophilie et à un régime spécialisé (excès de 500 kcal à 2 g de protéines par kg de poids corporel) consommés avec 1 g d'acide arachidonique ou un placebo, après 50 jours, une légère augmentation de la puissance maximale ( de 7,1 %) et puissance moyenne (3,6 %) lors des tests Wingate ; il n'y a pas d'effet positif sur la masse musculaire ou l'haltérophilie (développé couché ou presse jambes).
Métabolisme osseux et squelette
Mécanismes
La prostaglandine F2 alpha (PGF2alpha) est capable d'influencer positivement la croissance osseuse grâce à son action en tant que mitogène sur les ostéoclastes.
Inflammation et immunologie
Arthrite
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une diminution de l'acide arachidonique d'origine alimentaire (de 171 mg à 49 mg ; l'augmentation de l'acide eicosapentaénoïque est négligeable) et de l'acide linoléique (de 12,7 g à 7,9 g) est capable de réduire les symptômes douloureux de la polyarthrite rhumatoïde (de 15 %), améliorant l'efficacité de la consommation d'huile de poisson de 17 % à 31-37 %. Il a été suggéré que la restriction alimentaire de l'acide arachidonique contribue aux symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en augmentant l'efficacité de la consommation d'huile de poisson.
Interactions avec les hormones
Testostérone
Cortisol
Chez des hommes entraînés, 1000 mg d'acide arachidonique pendant 50 jours n'ont pas entraîné de modifications significatives des concentrations de cortisol par rapport au placebo.
Interactions avec les poumons
Asthme
La prostaglandine D2 (PGD2) est un agent bronchique puissant, quelque peu puissant que la prostaglandine similaire PGF2alpha (3,5 fois) et beaucoup plus puissant que l'histamine seule (10,2 fois). On pense que l'exposition via les récepteurs DP-1 et DP-2 médie les effets pro-asthmatiques de ces prostaglandines, puisque ces récepteurs, à savoir leur abolition, sont connus pour être associés à une réduction de l'inflammation des voies respiratoires. Les eicosanoïdes de l'acide arachidonique semblent pro-asthmatiques.
Interactions avec les paramètres esthétiques
Cheveux
La prostaglandine D2 (issue de l'acide arachidonique) et l'enzyme qui la produit (la prostaglandine D2 synthase) sont 10,8 fois plus élevées dans le cuir chevelu des hommes atteints d'alopécie androgénétique par rapport aux parties de la tête où il y a des cheveux ; la substance semble favoriser la suppression de la croissance des cheveux en agissant sur le récepteur DP2 (également connu sous le nom de GRP44 ou CRTh2), le récepteur PGD2 1 n'étant pas associé à la suppression de la croissance des cheveux et la prostaglandine 15-ΔPGJ2 ayant des effets inhibiteurs. Un excès de l'enzyme est capable d'imiter l'alopécie androgénétique, suggérant que l'enzyme est une cible thérapeutique, et cette enzyme est connue pour être très sensible à l'exposition androgénique. La prostaglandine D2 et ses métabolites (produits à partir de la prostaglandine H2 via l'enzyme prostaglandine D2 synthase) sont augmentés dans l'alopécie androgénétique par rapport aux zones pileuses ; l'enzyme elle-même augmente l'activité des androgènes. L'exposition via le récepteur DP2 (du nom de la prostaglandine D2) semble inhiber la croissance des cheveux. L'exposition à la prostaglandine F2alpha (PFG2alpha; se lie au récepteur PGF2alpha à une concentration de 50 à 100 nM) semble favoriser la croissance des cheveux. Apparemment, il y a une plus grande présence de prostaglandine E2 (PGE2) dans les sections de la tête recouvertes de cheveux chez les hommes chauves par rapport aux zones chauves (2,06 fois). L'augmentation de la PGE2 semble être l'un des mécanismes possibles du minoxidil pour favoriser la pousse des cheveux. D'autres prostaglandines sont dérivées de l'acide arachidonique.
Sécurité et toxicologie
Grossesse
L'acide arachidonique semble être augmenté dans la glande mammaire par ingestion orale (soit à partir d'aliments, soit de suppléments de manière dose-dépendante), bien que le DHA (issu de l'huile de poisson) seul puisse réduire les concentrations d'acide arachidonique dans le lait maternel. L'augmentation a été notée comme étant de 14 à 23 % après 2 à 12 semaines (220 mg d'acide arachidonique), tandis que 300 mg d'acide arachidonique pendant une semaine étaient inefficaces sans augmentation significative des concentrations. Ce retard apparent d'effet est dû aux acides gras obtenus à partir des soi-disant réserves de la mère plutôt qu'à partir de son alimentation actuelle immédiate. Les concentrations d'acide arachidonique dans le lait maternel sont en corrélation avec le régime alimentaire, certaines études faisant état de faibles concentrations avec un apport alimentaire réduit d'acide arachidonique dans l'ensemble ; des augmentations des concentrations dans le lait maternel sont notées avec une utilisation accrue d'acide arachidonique. L'acide arachidonique est connu pour s'accumuler dans le lait maternel et ses concentrations dans le lait maternel sont en corrélation avec l'apport alimentaire.
L'acide gras insaturé libéré par la phospholipase A2 des phospholipides membranaires est converti en dérivés actifs au cours des processus enzymatiques de la lipoxygénase, de la cyclooxygénase et de la prostaglandine synthétase.
L'une quelconque des voies répertoriées pour la production de métabolites actifs de l'acide arachidonique dépend d'un apport adéquat d'un précurseur d'acide gras insaturé à partir de phospholipides membranaires.
On sait maintenant que de nombreuses formes d'activation cellulaire médiée par les récepteurs s'accompagnent d'une augmentation de l'activité des phospholipases liées à la membrane qui catalysent l'hydrolyse des liaisons ester dans les glycérophospholipides. La plus importante à cet égard est la phospholipase A2, qui clive les acides gras en 2ème position des diacylglycérophospholipides, qui forment un lysophospholipide et un acide gras insaturé, généralement l'arachidonate.
Le phospholipide désacylé est rapidement réacylé par le transfert d'acide gras activé CoA, qui peut être facilement mesuré par l'incorporation d'acide arachidonique marqué dans les phospholipides cellulaires. Ce cycle glycérophospholipidique sert de source d'acide arachidonique pour le métabolisme via les voies de la cyclo- et de la lipoxygénase et peut affecter la perméabilité membranaire et l'activité d'autres enzymes liées à la membrane.
Activation de la phospholipase A2 dépendant du calcium; il se produit lorsque les cellules ACTH sont stimulées par les glandes surrénales, ce qui entraîne une accélération de la circulation de l'arachidonylphosphatidylinositol. Cet effet est également causé par l'ionophore calcique A23187 et peut refléter une augmentation des taux de calcium intracellulaire sous l'action de l'ACTH et une stimulation secondaire de la phospholipase A2 en tant que réaction précoce accompagnant l'interaction des récepteurs de l'ACTH. On sait que l'action de l'ACTH sur la stéroïdogenèse au niveau des glandes surrénales dépend du calcium, et pas seulement de la formation d'AMPc. Au moins une partie des besoins en calcium pour l'action de l'ACTH peut être due au renouvellement médié par la phospholipase A2 des phospholipides membranaires lors de l'activation du cortex surrénalien.
Circulation des phosphoglycérides dans la membrane plasmique avec les effets du flux de calcium médié par les récepteurs (P) sur la production de phospholipase A2 et d'acide arachidonique.
Bien que le mécanisme impliquant l'activation de la phospholipase puisse refléter une propriété générale des cellules sécrétoires régulées par les hormones, la stimulation hormonale de cellules cibles spécifiques modifie également d'autres étapes du métabolisme des phospholipides. Ainsi, dans les cellules de granulome ovarien, où la LH augmente la production de prostaglandines, l'hormone n'augmente pas la formation d'acide arachidonique, mais agit à des stades ultérieurs, augmentant l'activité de la prostaglandine synthétase. Cet effet de la LH sur la synthèse des prostaglandines dans le follicule de Graaf (follicule ovarien pétillant) ne semble pas médier l'action stéroïdogène de la gonadotrophine, mais joue un rôle important dans le développement de l'ovulation.
"Endocrinologie et Métabolisme", F. Felig, D. Baxter
Le complexe récepteur d'estradiol peut être extrait des noyaux utérins en combinaison avec une ribonucléoprotéine, et les complexes récepteurs de stéroïdes activés sont fortement associés aux histones nucléaires et aux principales protéines nucléaires non histones. Ainsi, les protéines nucléaires et l'ADN semblent participer au processus de liaison par la chromatine, qui a apparemment lieu à la fois dans les nucléosomes et dans les régions intermédiaires de la chromatine accessibles à la nucléase...
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MINISTÈRE DE L'ÉDUCATION DE LA RÉPUBLIQUE DU BÉLARUS UNIVERSITÉ D'ÉTAT DU BÉLARUS FACULTÉ DE CHIMIE
Travail de cours
RÉGULATION DES MÉDICAMENTS DU MÉTABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDIQUE PENDANT L'INFLAMMATION
Rempli
Yablonsky MS
Superviseur:
Semenkova G. L.
INTRODUCTION
1. MÉTABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDIQUE
2. RÉGULATION DU MÉTABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDIQUE PAR LES MÉDICAMENTS
2.1 Moyens de réguler la réponse inflammatoire
2.2 Inhibition de la cyclooxygénase comme méthode de régulation du processus inflammatoire. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
2.3 Médicaments affectant principalement la voie lipoxygénase du métabolisme de l'acide arachidonique
2.4 Glucocorticostéroïdes
BIBLIOGRAPHIE
INTRODUCTION
L'inflammation est la réponse de l'organisme à une blessure ou à une infection, visant à détruire l'agent infectieux et à réparer les tissus endommagés. L'inflammation aiguë se développe immédiatement après l'action d'un facteur dommageable et est associée à la libération de médiateurs dits inflammatoires dans les tissus - hormones «locales» ou autacoïdes (substances qui agissent sur les cellules des tissus ou des organes au site de leur formation sans pénétrer dans le circulation systémique). Il existe 3 groupes principaux d'autacoïdes : les amines biologiques (histamine, sérotonine), les kinines (bradykinine) et les eicosanoïdes (prostaglandines, leucotriènes et autres). Les eicosanoïdes comprennent des substances biologiquement actives, des dérivés oxydés d'acides gras polyinsaturés contenant 20 atomes de carbone. Ce sont des régulateurs très actifs des fonctions cellulaires, des hormones à désintégration rapide "d'action locale". Ils interviennent dans de nombreux processus : ils affectent la tension artérielle, l'état des bronches, des intestins, de l'utérus, régulent la sécrétion d'eau et de sodium par les reins et affectent la formation de caillots sanguins. Différents types d'eicosanoïdes sont impliqués dans le développement du processus inflammatoire qui survient après une lésion tissulaire ou une infection. Des signes d'inflammation tels que douleur, gonflement, fièvre sont largement dus à l'action des eicosanoïdes - prostaglandines et leucotriènes.
Le principal substrat pour la synthèse (précurseur) des eicosanoïdes chez l'homme est l'acide arachidonique (l'acide eicosatétraénoïque est un acide gras insaturé oméga-6 contenant 20 atomes de carbone), car sa teneur dans le corps humain est beaucoup plus élevée que les autres précurseurs d'acide polyénoïque de eicosanoïdes. Par conséquent, la régulation du métabolisme de l'acide arachidonique au cours de l'inflammation est un enjeu important en chimie pharmaceutique.
1 . MÉTABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDIQUE
L'acide arachidonique peut pénétrer dans le corps humain avec de la nourriture ou être formé à partir d'acide linoléique, également fourni avec de la nourriture (Fig. 1).
Riz. 1. Schéma de formation de l'acide arachidonique à partir de l'acide linoléique.
L'acide arachidonique fait partie des glycérophospholipides des membranes. Sous l'action de la phospholipase A2 associée à la membrane, l'acide eicosatétraénoïque est clivé du glycérophospholipide et utilisé pour la synthèse des eicosanoïdes.
Ainsi, la phospholipase A2 clive un groupe acyle, elle hydrolyse la liaison B (Fig. 2), ce qui conduit à la libération d'acide arachidonique (R "- le radical correspondant à l'acide arachidonique).
Riz. 2. Molécule de phosphatidylcholine.
L'activation des phospholipases associées à la membrane se produit sous l'influence de nombreux facteurs : hormones, histamine, cytokines et action mécanique.
Après séparation de l'acide arachidonique du phospholipide, il pénètre dans le cytosol et est converti en différents eicosanoïdes dans différents types de cellules. Dans les cellules, il existe 3 voies principales de conversion de l'acide arachidonique : la cyclooxygénase, conduisant à la synthèse des prostaglandines, prostacyclines et thromboxanes, la lipoxygénase, aboutissant à la formation de leucotriènes, lipoxines, et le cytochrome (monooxygénase), conduisant à la formation de acides eicosatrétraénoïques.
Les cyclooxygénases catalysent la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandine H2 (PG H2, précurseur d'autres prostaglandines, prostacycline et thromboxane A2). L'enzyme contient deux centres actifs : un site cyclooxygénase qui convertit l'acide arachidonique en prostaglandine G2 (la réaction est essentiellement une cyclisation de l'acide arachidonique linéaire avec l'ajout de molécules d'oxygène) et l'hème, qui a une activité peroxydase, convertit la prostaglandine G2 en prostaglandine H2.
Les prostaglandines sont désignées par des symboles, par exemple PG A, où PG représente le mot "prostaglandine" et la lettre A représente un substituant dans le cycle à cinq chaînons de la molécule d'eicosanoïde.
PG I - prostacyclines. Ils ont 2 anneaux dans leur structure: l'un est à cinq chaînons, comme les autres prostaglandines, et l'autre avec la participation d'un atome d'oxygène. Ils sont également subdivisés en fonction du nombre de doubles liaisons dans les radicaux (PG I2, PG I3).
Chacun de ces groupes de prostaglandines est constitué de 3 types de molécules, différant par le nombre de doubles liaisons dans les chaînes latérales. Le nombre de doubles liaisons est indiqué par un indice numérique inférieur, par exemple, PG E2.
Il existe 3 types de cyclooxygénases dans le corps : la cyclooxygénase-1 (COX-1, COX-1), la cyclooxygénase-2 (COX-2, COX-2) et la cyclooxygénase-3 (COX-3, COX-3).
Riz. 3. Prostaglandine synthase en tant que combinaison de cyclooxygénases et de peroxydase
Les deux premiers types de cyclooxygénases catalysent l'incorporation de 4 atomes d'oxygène dans l'acide arachidonique et la formation d'un cycle à cinq chaînons. Le résultat est un dérivé d'hydroperoxyde instable appelé PG G2. L'hydroperoxyde au 15ème atome de carbone est rapidement réduit en groupe hydroxyle par la peroxydase pour former PG H2. Avant la formation de PG H2, la voie de synthèse des différents types de prostaglandines est la même. D'autres transformations de PG H2 sont spécifiques pour chaque type de cellule.
Riz. 4. Voie de la cyclooxygénase pour la conversion de l'acide arachidonique.
La synthèse des leucotriènes suit une voie différente de la synthèse des prostaglandines et commence par la formation d'hydroxyperoxydes - hydroperoxyde déicosatétraénoates (HPETE). Ces substances sont soit réduites pour former des hydroxyeicosatétroénoates (HETE), soit converties en leucotriènes ou en lipoxines (Fig. 4) .
Riz. 5. Voie de la lipoxygénase pour la conversion de l'acide arachidonique.
La synthèse des lipoxines commence par l'action de la 15-lipoxygénase sur l'acide arachidonique, puis une série de réactions se produit, conduisant à la formation de la lipoxine A4. Dans la voie P450-monooxygénase, l'acide arachidonique est oxydé en acides 19-hydroxy ou 20-hydroxy-eicosatétraénoïque (19-HETE et 20-HETE), ainsi qu'en acide époxyeicosatétraénoïque (OETE).
Riz. 7 Schéma général du métabolisme de l'acide arachidonique (simplifié).
2. RÉGULATION DU MÉTABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDIQUE PAR LES MÉDICAMENTS
2.1 Moyens de réguler la réponse inflammatoire
Les prostaglandines sont les principaux médiateurs de l'inflammation. Ils provoquent les effets biologiques suivants : ils sensibilisent les nocirécepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykine) et abaissent le seuil de sensibilité à la douleur, augmentent la sensibilité de la paroi vasculaire aux autres médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine), provoquant une vasodilatation locale (rougeurs), une augmentation de la perméabilité vasculaire (œdème) , augmente la sensibilité des centres hypothalamiques de thermorégulation à l'action des pyrogènes secondaires, formés sous l'influence de micro-organismes (bactéries, virus, champignons, protozoaires) et de leurs toxines.
Les leucotriènes sont impliqués dans la pathogenèse de l'asthme bronchique. Avec l'histamine, les leucotriènes sont des médiateurs de la phase précoce d'une réaction allergique immédiate. En raison de l'action de l'histamine, un bronchospasme instantané et à court terme se produit, tandis que les leucotriènes provoquent un bronchospasme retardé et plus long.
Sur la base du processus de formation des eicosanoïdes présenté ci-dessus, les approches suivantes de la régulation de la réponse inflammatoire peuvent être proposées : suppression de l'activité de la phospholipase A2, suppression de l'activité COX, blocage des récepteurs des prostaglandines, suppression de l'activité LOX, blocage des récepteurs des leucotriènes
2.2 Inhibition de la cyclooxygénase comme méthode de régulationprocessus inflammatoire. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
La COX-1 est constitutive, c'est-à-dire qu'elle fonctionne presque constamment et remplit des fonctions physiologiquement importantes. L'inhibition de la COX-1 par les AINS non sélectifs entraîne de nombreux effets secondaires : bronchospasme, ulcérogenèse (puisque les prostaglandines jouent un rôle protecteur de la muqueuse gastrique), douleurs auriculaires, rétention d'eau dans l'organisme, hépato-, néphrotoxicité, etc.
La COX-2 est inductible, c'est-à-dire qu'elle commence à fonctionner dans certaines situations, par exemple, lors d'une inflammation, son expression augmente considérablement. Comme d'autres enzymes du groupe COX, la COX-3 est également impliquée dans la synthèse des prostaglandines et joue un rôle dans le développement de la douleur et de la fièvre, mais contrairement à COX-1 et COX-2, la COX-3 n'est pas impliquée dans le développement d'inflammation.
Le concept du mécanisme des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est basé sur l'inhibition de la synthèse des prostaglandines inflammatoires en inhibant la COX.
Un exemple d'inhibiteur de cyclooxygénase non sélectif est l'acide acétylsalicylique. Contrairement aux autres AINS non sélectifs, l'aspirine inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase par acétylation de la sérine au site actif (Fig. 7).
Riz. 7. Mécanisme d'inhibition de la COX par l'acide acétylsalicylique.
Il a été établi qu'à faibles doses (jusqu'à 375 mg/jour) l'aspirine bloque principalement la COX-1, tandis qu'à des doses plus élevées - COX-1 et COX-2. inhibition du métabolisme des anti-inflammatoires
Il existe également des mécanismes alternatifs (indépendants de la COX) d'action anti-inflammatoire. L'aspirine inhibe l'activation de NF-B, un facteur de transcription génique nécessaire à la synthèse d'un certain nombre de cytokines inflammatoires et de molécules d'adhésion cellulaire. En l'absence de synthèse de ces cytokines, l'activité du processus inflammatoire chronique est supprimée. Les effets anti-inflammatoires et analgésiques des médicaments sont associés au blocage de la synthèse des prostaglandines, et le mécanisme de l'effet antipyrétique est associé à l'effet des AINS sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Dans l'hypothalamus, il existe un groupe spécial de neurones - le centre de thermofixation. Au cours de l'inflammation et de l'infection, les cellules du système immunitaire, les macrophages, produisent des pyrogènes qui augmentent fortement le signal défini, et les neurones du centre de thermorégulation perçoivent la température normale du sang comme "basse". Une synthèse intensive de PgE2 commence dans le centre de réglage thermique et l'activité du centre de production de chaleur augmente. La prise d'AINS perturbe la synthèse des prostaglandines et l'activation du centre de production de chaleur s'arrête, le travail du centre de transfert de chaleur augmente. En conséquence, l'excès de chaleur est évacué du corps par rayonnement (les vaisseaux cutanés se dilatent) et par évaporation (les glandes sudoripares s'activent). L'effet anti-agrégation est dû au fait que l'ASA bloque de manière irréversible la COX dans les plaquettes et l'endothélium et perturbe la synthèse du thromboxane A2 et de la prostacycline, respectivement, dans ceux-ci.
La "triade de l'aspirine" ou syndrome de Fernon-Vidal peut être observée avec une intolérance complète à l'aspirine en association avec l'asthme bronchique. On pense que ce phénomène est associé à une violation du métabolisme de l'acide arachidonique le long de la voie dépendante de COX et à une augmentation compensatoire de la voie dépendante de LOG, au cours de laquelle se forment des leucotriènes pouvant provoquer un bronchospasme. Les inhibiteurs sélectifs des récepteurs des leucotriènes sont utilisés pour aider au développement de cette complication chez les patients.
D'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (non sélectifs) agissent par un mécanisme compétitif en se liant au site actif de l'enzyme et réduisent également la synthèse des prostaglandines. Parmi eux, les représentants les plus célèbres sont le diflunisal, le diclofénac, l'indométhacine, l'ibuprofène, le naproxène, la phénylbutazone.
L'inhibition de la COX-2 est considérée comme l'un des principaux mécanismes de l'activité anti-inflammatoire des AINS, car l'inhibition sélective de cette cyclooxygénase peut minimiser de nombreux effets secondaires observés avec l'inhibition de la cyclooxygénase 1 . Le rapport de l'activité des AINS en termes de blocage COX-1 / COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est petite, plus le médicament est sélectif vis-à-vis de la COX-2 et moins toxique. Les principaux représentants des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont les célécoxibs, le pyrroxicam (du groupe des oxycams), le nimésulide.
Diverses publications décrivent des cas d'effets négatifs des célécoxibs sur le corps humain (la prise de célécoxib chez la femme entraîne le développement d'une infertilité réversible, l'utilisation à long terme du célécoxib peut entraîner une insuffisance rénale). Pour le célécoxib, ainsi que pour le nimésulide, la capacité à induire le développement d'une thrombose a été prouvée.
2.3 Médicaments affectant principalement la voie lipoxygénase du métabolisme de l'acide arachidonique
Les moyens qui affectent principalement la voie métabolique de la lipoxygénase comprennent les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase : (zileuton) et les antagonistes des récepteurs des leucotriènes cysLT1 (zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, cinalukast, iralukast, pobilukast).
Le zileuton se lie de manière réversible au site actif 5-LOG et bloque la synthèse de tous les leucotriènes. Le zafirlukast, comme les autres antagonistes des récepteurs des leucotriènes cysLT1, se lie au récepteur des leucotriènes de type cysLT1 et les bloque. Dans le même temps, les leucotriènes C4, D4 et E4 ne sont pas capables d'activer ces récepteurs et de provoquer les effets correspondants de la part des muscles lisses bronchiques. Ces médicaments sont utilisés pour l'asthme bronchique.
2.4 Glucocorticostéroïdes
Les médicaments stéroïdiens ont un effet anti-inflammatoire beaucoup plus fort que les médicaments non stéroïdiens. Le mécanisme de leur action est qu'après avoir traversé la membrane cellulaire, les glucocorticoïdes du cytoplasme se lient à un récepteur stéroïdien spécifique. À la suite de la traduction de l'ARN, diverses protéines régulatrices sont synthétisées sur les ribosomes. L'un des plus importants est la lipocortine, qui inhibe l'enzyme phospholipase-A2 et supprime la synthèse des prostaglandines et des leucotriènes (puisqu'ils empêchent la libération du substrat pour la synthèse des eicosanoïdes - l'acide arachidonique), qui jouent un rôle clé dans le développement de la réponse inflammatoire.
L'utilisation d'anti-inflammatoires stéroïdiens est particulièrement importante pour les patients souffrant d'asthme bronchique. Le développement des symptômes de cette maladie (bronchospasme et exsudation de mucus dans la lumière des bronches) est dû notamment à une production excessive de leucotriènes par les mastocytes, les leucocytes et les cellules épithéliales bronchiques. La prise d'aspirine chez les patients présentant une isoforme de lipoxygénase hautement active peut provoquer une crise d'asthme. La raison de l'asthme bronchique "aspirine" est que l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent uniquement la voie cyclooxygénase des transformations de l'acide arachidonique et augmentent ainsi la disponibilité du substrat pour l'action de la lipoxygénase et, par conséquent, la synthèse des leucotriènes. Les médicaments stéroïdiens inhibent l'utilisation de l'acide arachidonique par les voies de la lipoxygénase et de la cyclooxygénase, de sorte qu'ils ne peuvent pas provoquer de bronchospasme.
Il convient de noter que les glucocorticostéroïdes ont de nombreux effets secondaires : ostéoporose, augmentation de la coagulation sanguine, acné, obésité, ralentissement des processus de régénération tissulaire, rétention de sodium et d'eau, troubles mentaux, etc.
Les représentants les plus célèbres des glucocorticoïdes sont la prednisolone, la fluméthasone. La prednisolone est un glucocorticoïde synthétique de force moyenne, dont l'action pharmacologique est déterminée, entre autres, par l'inhibition de la phospholipase A2. Ce médicament a des effets anti-inflammatoires, anti-allergiques, antichocs, immunosuppresseurs, mais présente un certain nombre d'effets secondaires caractéristiques de ce type de médicament.
CONCLUSION
Dans ce cours, les moyens de convertir l'acide arachidonique dans le corps humain, certaines options pour perturber le métabolisme de l'acide arachidonique afin de réduire les processus inflammatoires ont été examinés et les médicaments correspondants ont été brièvement présentés. Les groupes de médicaments (en particulier les AINS) dont le mécanisme d'action est associé à un effet sur le métabolisme de l'acide arachidonique sont largement utilisés en pratique clinique.
BIBLIOGRAPHIE
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résumé, ajouté le 24/04/2016
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dissertation, ajouté le 20/11/2013
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(abréviation anglaise. ARA) - acide gras polyinsaturé oméga-6 20:4 (ω-6), joue un rôle important dans le corps humain. L'acide arachidonique est un acide gras non essentiel, ce qui signifie que le corps peut le synthétiser de manière autonome. L'acide arachidonique subit une oxydation par l'oxygène atmosphérique, il nécessite donc des conditions de stockage particulières.
Dans l'organisme, l'acide arachidonique fait partie des phospholipides (en particulier la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylcholine), ils sont l'ossature des membranes cellulaires. La quantité maximale se trouve dans le cerveau et les muscles. L'acide arachidonique est impliqué dans la signalisation cellulaire en tant que médiateur inflammatoire.
L'acide arachidonique dans les aliments
L'acide arachidonique est présent en plus grande quantité dans le cerveau, ainsi que dans le foie, la viande et la matière grasse du lait.
L'acide arachidonique en musculation
L'acide arachidonique est nécessaire pour la restauration et la croissance des muscles squelettiques. Plus récemment, Mike Roberts de l'Université Baylor a mené une étude et publié un article dans l'International Society of Sports Nutrition "Arachidonic Acid, The New Mass Builder expliquant le rôle de ce nutriment dans l'anabolisme musculaire, et son potentiel pour l'amélioration de la taille musculaire et force".
Mike Roberts déclare que la principale cause de la croissance musculaire est une inflammation locale du tissu musculaire, qui résulte d'un microtraumatisme acquis à la suite d'un exercice physique. Cette théorie est soutenue par de nombreux scientifiques aujourd'hui. Roberts a présenté dans son étude que l'acide arachidonique est stocké en grande quantité dans les tissus musculaires et est une source pour la synthèse des prostaglandines qui provoquent une inflammation locale. De plus, l'isomère de prostaglandine PGF2a a la capacité de stimuler la croissance musculaire. L'acide arachidonique est un régulateur de l'inflammation musculaire locale et peut être un facteur majeur dans la régulation des processus anaboliques musculaires en réponse à l'entraînement en force.
Le cycle de l'acide arachidonique :
1. À la suite de l'exercice, la phospholipase A2 (ou cPLA2 - enzyme intramusculaire) est activée.
2. cPLA2 provoque la libération d'acide arachidonique dans le cytoplasme de la cellule musculaire
3. Une autre enzyme intracellulaire - la cyclooxygénase catalyse l'acide arachidonique avec la création de prostaglandines (PGE2, PGF2a), qui quittent la cellule et déclenchent un certain nombre de réactions physiologiques (vasodilatation, augmentation de la circulation sanguine, inflammation, etc.)
4. Les prostaglandines (en particulier l'isomère PGF2a) se lient aux récepteurs des prostaglandines sur les cellules musculaires squelettiques et déclenchent une réaction en cascade qui génère la croissance musculaire.
L'acide arachidonique et la PGF2a améliorent la fonction des ribosomes dans les cellules musculaires en activant les enzymes du complexe phosphoinositol-3-kinase. Dans les ribosomes des cellules, les protéines les plus récentes sont synthétisées, qui sont fournies pour la construction de nouvelles cellules musculaires.
PGF2a s'est avéré avoir un effet similaire au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1), qui a un effet anabolisant prononcé.
Une autre confirmation significative que l'acide arachidonique est efficace pour la croissance musculaire a été l'étude du Dr. Todd Trappe de l'Université Ball State. Il a trouvé le niveau de synthèse des protéines chez les athlètes qui ont reçu des médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines (AINS). En conséquence, dans le groupe ne recevant pas le médicament, la synthèse des protéines a augmenté de 76% et dans le groupe prenant des AINS, la synthèse des protéines est restée au niveau initial.
Effets raisonnables de l'acide arachidonique :
Récupération forcée
Augmentation des indicateurs de force
Augmentation de l'endurance
La croissance musculaire
Recommandations d'utilisation
Pour augmenter la force et gagner de la masse musculaire, l'acide arachidonique doit être pris à une dose de 500 mg à 1000 mg par jour. Lors de l'achat de nutrition sportive, faites attention aux doses, bien souvent elles ne sont pas suffisantes pour obtenir l'effet recherché.
Effets secondaires et méfaits
L'acide arachidonique est un produit naturel et est inclus dans les produits ordinaires. Des études ont montré que l'acide arachidonique n'est pas nocif pour la santé et a un faible nombre d'effets secondaires. En raison de son action pro-inflammatoire, l'acide arachidonique peut provoquer des effets secondaires tels qu'une augmentation des douleurs musculaires après l'entraînement, des douleurs articulaires, des maux de tête, mais cela reste très rare.
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Métabolites de l'acide arachidonique (AA) : leucotriènes (LT) et
prostaglandines (Pg). Le processus est déclenché par les ionophores de Ca, opsoni-
zirovanny zymosan, mellitine.
Pg - sont formés à des concentrations de ng ;
Ce sont des vasodilatateurs /2908/82/ - sauf
Émission A2
Les PG primaires ne jouent pas un rôle central dans l'inflammation
réponse littérale. /2997/80/ (possède en renfort
à la fois en supprimant et en supprimant l'inflammation).
PG E1, E2, I2 augmentent l'exsudation provoquée par
l'histamine.
La PG E stimule l'adénylate cyclase, qui est associée
em avec suppression des réactions d'hypersensibilité.
/2908/ Est un puissant vasodilatateur.
PG E1 supprime les lymphocytes B, améliore l'activité
LT - pml, mon / mf, TK sont produits
Puissants bronchoconstricteurs,
Augmenter la vitesse de la microcirculation et la perméabilité
pont vasculaire
Provoquer la chimiotaxie des éosinophiles et des neutrophiles,
nocytes et macrophages./6767/86.6768/85/
Cause l'agrégation des leucocytes, la sécrétion de granuleux
enzymes de pml. /6768/85/
Toutes les classes de leucocytes portent la 5-lipoxygénase et la 15-lipoxy-
activité génase, qui transforme l'AA en mono- et dihydro-
acides roxyeicosatétraénoïques et LT. /6764/84/
MÉTABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDIQUE
Acide arachidonique /AK/ - C-20, 4 doubles liaisons.
[Acide Arachique = Acide Eicosanoïque]
til-sn-glycéro-3-phosphorylcholine) est synthétisé dans les TK, les basophiles,
EC, plaquettes, macrophages, neutrophiles. /7779/83/ Agoniste PAT
Préparation 48740RP.
Eicosanoïdes - Pg, LT.
Membrane FL
│-phospholipase A2
│ ou lysolécithine acyltransférase
├─── GRAS
┌──── 2Acide arachidonique 0 (AA)──────┐
│-cyclooxygénase │-lipoxygénase
│- - (aspirine) │- - (indométhacine)
endoperoxydes LT A4 ---- LT B4
(Pg G 42 0--PgH 42) 0 ┌─MDA/HNT │
┌───┬───┬───┬────┤ LT C4 ---- LT D4
Pg Pg Pg Pg TX │
F 42 7f 0 E 42 0 I 42 0 D 42 0 A 42 0 ? - LT E4
└──Pg F 41 7ph
2Prostaglandines
(1-2 cercles de fonction de circulation sanguine, c'est-à-dire minutes)
2TX A2 0 2 (thromboxane A2)
Agrégat plaquettaire
Vasoconstricteur
2Prostacycline (Page I 42 2)
Vasodilatation --- une augmentation significative du sang
courant dans le cœur, les poumons, les reins et d'autres organes ---
abaisser la tension artérielle
inhibiteur de l'agrégation plaquettaire
Prévention de la formation de caillots vasculaires
Relaxation des muscles bronchiques
Stimulation de l'agrégation plaquettaire
Relaxation des muscles bronchiques
Stade précoce - action pro-inflammatoire :
Vasodilatation --- augmentation du sang
courant dans l'organe --- insignifiant
abaisser la tension artérielle
Augmentation de la perméabilité vasculaire
potentialise la douleur
Stade avancé - action anti-inflammatoire :
Diminution de l'activité métabolique
neutrophiles (suppression des neutrophiles)
Diminution de la fonction chimiotactique et
cytotoxicité
Suppression de la fonction lymphocytaire
Activation des suppresseurs de T. /3010/82/
Augmentation de la pression artérielle /TA/
Diminution du flux sanguin vers certains organes
Contraction des muscles des bronches (Pg F 42 7f 0)
2Pg type 0 2A
Abaisser la tension artérielle
Augmentation du flux sanguin vers de nombreux organes
2Leucotriènes
1LT B4 (leucotriènes de type B) 0 /405/
1. Impact sur les leucocytes (--- inflammation)
Agent chimiotactique ;
Stimulation du métabolisme du glucose par le gluco-
shunt zo-monophosphate /3010/
Stimulation de l'adhérence des leucocytes à l'endothélium dans le
nulah --- diapédèse --- migration /2448/,
Agrégation des neutrophiles --- dégranulation (maîtrise
enzymes lysosomales), respiratoire
explosion, production de superoxyde pml /2460/ ;
Régule l'activité des lymphocytes (O, T, B);
Augmente la perméabilité vasculaire /2452/
Augmente l'expression de CR1 ; synthèse de TX A2, Pg ---
contraction des muscles lisses (voies respiratoires-?);
3. Autres propriétés
Participe à la formation des sensations douloureuses
Capable de moduler le métabolisme du calcium dans la cellule
kah, provoquant une redistribution intracellulaire
piscines d'ions calcium./6768/85/
1LT C4, D4, E4 - substance à réaction lente anaphylactique
1sii (SRS-A); les leucotriènes de type C; 0
1. Impact sur les vaisseaux sanguins
Augmentation de la perméabilité vasculaire ---
exsudation plasmatique --- œdème (inflammation)
2. Impact sur le système respiratoire
Contraction des muscles lisses (d'où le nom)
nia) bronches /2450/, vasoconstriction
(crise d'asthme bronchique)
3. Autres propriétés
Stimulation de la cyclooxygénase suivie de
synthèse de thromboxane, prostacycline
et d'autres prostaglandines. /3110/
La synthèse de LT et PG s'accompagne de la libération de radicaux libres.
excréments. /2908/82/