Acidul arahidonic este format din Acid arahidonic: proprietăți, formulă, rol biologic

Acidul arahidonic (AA) este un acid gras omega-6, fiind acidul gras de bază atunci când se consideră raportul dintre acizii grași omega-3 și omega-6 (față de acizii grași din uleiul de pește). Este proinflamator și imunosupresor.

Grupa farmacologică: acizi grași omega-6
Acțiune farmacologică: sinteza prostaglandinelor; crește fluxul de sânge către mușchi, crește sensibilitatea locală la IGF-L și susține activarea celulelor satelit, proliferarea și diferențierea celulelor și crește sinteza totală a proteinelor și promovează creșterea musculară.

informatii generale

Acidul arahidonic (acidul 5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-eicosantetraenoic) este un acid gras omega-6 care servește ca un bloc de construcție major pentru sinteza prostaglandinelor (de exemplu, PGE2 și PGF2a). Aceste prostaglandine sunt o parte integrantă a metabolismului proteinelor și a formării musculare și îndeplinesc funcții atât de importante precum creșterea fluxului sanguin către mușchi, creșterea sensibilității locale la IGF-L și , susținerea activării celulelor satelit, proliferarea și diferențierea celulelor și creșterea sintezei totale a proteinelor și asigurand cresterea musculara. Acidul arahidonic servește ca termostat primar pentru turnover-ul prostaglandinelor în țesutul muscular scheletic și este, de asemenea, responsabil pentru inițierea multor modificări biochimice imediate care apar în timpul exercițiilor de rezistență care duc în cele din urmă la hipertrofia musculară. Astfel, acidul arahidonic este o substanță foarte anabolizantă.
Printre varietatea mare de suplimente pentru sportivi și culturisti, acidul arahidonic, alături de proteine, este o substanță indispensabilă pentru creșterea musculară.

A nu se confunda cu: Acid linoleic (acid gras omega-6 părinte).

Nu valoreaza nimic:

Este posibil ca acidul arahidonic să agraveze inflamația și durerea articulațiilor.

Reprezintă:

Substanță care formează mușchi.

Nu este compatibil cu:

Suplimente cu ulei de pește (interferând cu raportul dintre omega-3 și omega-6 în favoarea omega-6).

Acid arahidonic: instrucțiuni de utilizare

Nu există suficiente informații în acest moment pentru a recomanda vreo doză ideală de acid arahidonic, dar ocazional este obișnuit să se folosească o doză de aproximativ 2000 mg luată cu 45 de minute înainte de exercițiu. Nu este clar dacă această doză este optimă sau cât timp este activă. De asemenea, este de remarcat faptul că pentru persoanele cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi artrita reumatoidă sau boala inflamatorie intestinală, doza ideală de acid arahidonic poate fi modificată în jos. În condițiile bolilor inflamatorii, utilizarea acidului arahidonic poate fi contraindicată.

Surse și structură

Surse

Acidul arahidonic (AA) este cel mai relevant din punct de vedere biologic acid gras omega-6, iar în membrana lipidică a celulei se află acidul gras care concurează cu cei doi acizi grași din ulei de pește (EPA și DHA) în determinarea raportului dintre omega-3 la acizi grași omega-6... Datele actuale arată că 50-250 mg pe zi de acid arahidonic cu alte surse totalizează 500 mg pe zi; consumul de acid arahidic este de obicei mai mic decât cel al vegetarienilor. Sursele alimentare de acid arahidonic includ:

Acidul arahidonic se găsește în grăsimea vizibilă a produselor din carne la același nivel cu carnea; în ciuda cifrelor de mai sus, nu se știe ce se întâmplă cu acidul arahidonic în timpul gătirii. Unele studii notează o creștere a acizilor grași în funcție de greutate în timpul gătitului, în timp ce altele nu observă diferențe semnificative (față de alți acizi grași). Acidul arahidonic se găsește în mod natural în alimente, în principal în produsele de origine animală. Dacă acidul arahidonic nu este prezent în dietă, acidul linoleic (acidul gras omega-6 părinte care se găsește în produsele de origine animală) poate fi folosit pentru a produce acid arahidonic în organism. Concentrațiile corporale de AA urmează o relație neliniară dependentă de doză cu aportul alimentar de acid linoleic (acidul gras omega-6 părinte), în care dietele umane cu mai puțin de 2% acid linoleic contribuie la creșterea nivelurilor plasmatice de acid arahidonic cu acid linoleic suplimentar. suplimentare.acizi; cu o pondere de 6% (dieta clasică occidentală), aceasta nu a fost găsită. Pe de altă parte, aportul alimentar de acid arahidonic crește acidul arahidonic în plasmă într-o manieră dependentă de doză. Acidul linoleic (acidul gras omega-6 părinte) obținut din alimente poate crește nivelurile plasmatice de acid arahidonic, ceea ce arată modul în care acizii grași omega-6 le mediază efectele. Aparent, în această etapă, există o așa-numită limită, iar utilizarea acidului arahidonic vă permite să o ocoliți, crescând concentrațiile plasmatice ale acidului arahidonic într-o manieră dependentă de doză. Reducerea ușoară a proporției de acid arahidonic din dietă (244% în loc de 217%) crește cantitatea de EPA conținută în membranele globulelor roșii (cu utilizarea uleiului de pește) fără a afecta DHA.

Biosinteza

Acidul arahidonic este motivul pentru care acidul linoleic (o sursă alimentară de acizi grași omega-6) are statutul de acid gras esențial, întrucât prezența acestuia din urmă este necesară în alimentație pentru a fi transformat în cel indicat anterior. În plus, acidul arahidonic poate fi produs ca un catabolit al anandamidei (unul dintre principalii canabinoizi endogeni care acționează asupra sistemului canabinoid, cunoscut și sub numele de etanolamidă a acidului arahidonic) prin intermediul enzimei FAAH și poate avea, de asemenea, unele proprietăți similare cu anandamidei, cum ar fi ca efect asupra receptorilor TRPV4. Endocannabinoid 2-arachidonoilglicerol poate fi, de asemenea, hidrolizat la acid arahidonic prin monoacilglicerol lipază sau esteraze similare. Acidul arahidonic este, de asemenea, produs în organism atunci când canabinoizii sunt defalcate.

Regulament

Șobolanii și oamenii mai în vârstă au niveluri mai scăzute de acid arahidonic în organism și neuroni (în membranele plasmatice), care este asociat cu o activitate mai scăzută a enzimelor biosintetice care convertesc acidul linoleic în acid arahidonic. Acidul arahidonic pare să fie redus la subiecții mai în vârstă în comparație cu subiecții mai tineri din cauza conversiei mai mici a acidului linoleic din alimente în acid arahidonic.

Eicosanoide

Activarea biologică a eicosanoidelor

Eicosainodele sunt metaboliți ai acizilor grași derivați fie din acidul arahidonic, fie din acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic (EPA și DHA, doi acizi grași din ulei de pește, aparțin clasei de acizi grași omega-3). DHA, EPA și AA se găsesc în mod obișnuit în mijlocul trigliceridelor spinale (poziția de legare sn-2) și sunt astfel prezente în formă liberă în membrană în timp ce enzima fosfolipaza A2 este activată; atunci când această enzimă este activată (convulsii, ischemie, stimularea receptorului NMDA și diverse citokine inflamatorii, de exemplu EPA și AA cu o astfel de eficiență), numărul de eicosainoizi produși depinde de raportul dintre acizii grași omega-3 și omega-6 din celulă membrană. Eicosanoizii sunt molecule de acțiune derivate din acizii grași cu lanț lung, iar eicosanoizii din acidul arahidonic sunt eliberați din aceeași enzimă ca și acizii grași din uleiul de pește. Acest pas determină ce eicosanoizi vor fi utilizați în acțiunea celulară, fiind mecanismul din spatele importanței raportului alimentar dintre acizii grași omega-3 și omega-6 (deoarece eicosanoizii eliberați în celulă reflectă raportul în membrană). La fel ca acizii grași din uleiul de pește, acidul arahidonic poate urma una dintre cele trei căi de eliberare a membranei, și anume:

Cale dependentă de COX pentru producerea PGH2 (părintele prostaglandinelor și toate prostaglandinele sunt derivați ai acestei căi); prostaglandinele sunt molecule de semnalizare cu o structură pentaciclică (pentagonală) în lanțul lateral al acizilor grași;

cale dependentă de LOX, în timpul căreia se produc lipoxine și leucotriene;

Calea P450, care este supusă fie enzimei epoxigenază (pentru a produce acizi epoxieicosatrienoici sau EET) fie enzimei hidroxilaze (pentru a produce acizi hidroxisaeicosatrienoici sau HETE).

Acidul arahidonic poate lua una dintre cele trei căi după eliberare; Cale dependentă de COX (pentru prostaglandine), cale dependentă de LOX (pentru lipoxine și leucotriene) sau una dintre cele două căi ale căii P450 pentru a forma EET sau HETE. Toate aceste clase de molecule de semnalizare sunt cunoscute ca eicosanoide omega-6.

Prostaglandine

După ce a fost eliberat din membrana celulară de fosfolipaza A2, acidul arahidonic este transformat în prostaglandină H2 (PGH2) de către endoperoxid H sintazele 1 și 2 (denumiri alternative pentru enzimele ciclooxigenazei COX1 și COX2); acest proces notează utilizarea moleculelor de oxigen pentru a converti acidul arahidonic în intermediarul peroxid instabil PGG2, care este apoi convertit pasiv în PGH2; PGH2 servește ca intermediar părinte pentru toate prostaglandinele derivate din AA (un subset de eicosanoide). Acest prim pas în sinteza eicosanoidelor este unul dintre motivele efectelor antiinflamatorii și antiplachetare ale inhibitorilor COX (cum ar fi aspirina), care împiedică eicosanoizii AA să reducă producția de PGH2. În ceea ce privește enzimele care mediază această conversie, COX2 este o formă inductibilă care poate fi activată ca răspuns la stresul inflamator în decurs de 2-6 ore într-o varietate de celule, deși poate fi exprimată în condiții bazale în unele celule (creier, testicul). , rinichi , sunt cunoscute ca pete dense), în timp ce COX1 este exprimată în general doar în toate celulele; acest lucru se datorează variației COX2, care este o variantă inductibilă, în timp ce COX1 este o variantă constitutivă. Acidul arahidonic (AA) este eliberat din membrana celulară de fosfolipaza A2, apoi transformat în PGH2 (prostaglindină) de către una dintre cele două enzime COX. Inhibarea acestei etape inhibă producerea tuturor eicosanoidelor derivate din AA, iar apoi PGH2 este sintetizat, trecând la alți eicosanoizi. PGH2 poate fi convertit în prostaglandină D2 de către enzima prostaglandin D sintaza (în prezența compușilor sulhidril), iar PDG2 este cunoscut că acționează prin intermediul receptorului DP2 (studiat inițial pe celulele T și cunoscut sub numele de CRTh2, legat de GRP44, care se leagă de Gi). proteine ​​sau G12). În acest sens, și prin semnalizare prin receptorul său, PGD2 este activ biologic. PGD2 poate fi convertit în PGF2alfa, care se leagă de receptorul său (receptor PGF2alpha) așa cum se întâmplă cu receptorul DP2, deși de 3,5 ori mai slab decât la PGF2. Izomerul PGF2alfa cunoscut sub numele de 9alfa,11beta-PGF2 poate fi derivat și din PGD2, fiind echivalent ca potență cu receptorul DP2. PGH2 poate fi convertit în prostaglandina D2, care este una dintre mai multe „ramuri” metabolice ale prostaglandinelor. După conversia la PGD2, are loc metabolizarea suplimentară a 9alfa, 11beta-PGF2 și PGF2alfa, ceea ce poate determina manifestarea efectelor tuturor celor trei molecule. PGH2 (prostaglandina părinte) poate fi astfel convertită în prostaglandină E2 (PGE2) de către enzima PGE sintetaza (din care membrana se leagă la mPGES-1 și mPGES-2 și cPGES citosolic), metabolismul suplimentar al PGE2 conducând la formarea de PGF2. Interesant este că inhibarea selectivă a enzimei inductibile (mPGES-1) pare să atenueze producția de PGE2 fără a afecta alte reduceri de prostaglandine PGH2, care inhibă fără discriminare enzimele COX, care la rândul lor inhibă toate prostaglandinele; inhibarea producției de PGE2 determină o ușoară recompensă și o creștere a nivelurilor de PGI2 (datorită COX2). PGE2 este în general implicat în natura durerii, deoarece se exprimă prin neuronii senzoriali, inflamație și pierderea potențială a masei musculare. Există patru receptori pentru prostaglandina E2 numiți EP1-4, fiecare dintre care este un receptor al proteinei G. EP1 este cuplat la proteina Gq/11 și activarea acesteia poate crește activitatea fosfolipazei C (producând IP3 și diacilglicerol prin activarea protein kinazei C). Receptorii EP2 și EP4 în combinație cu proteina Gs pot activa adenil ciclaza (activarea creatin AMPc și protein kinaza A). Receptorii EP3 par a fi puțin mai complexi (timpi de îmbinare pentru variantele alfa, beta și gamma; EP3alpha, EP3beta și EP3gamma), toate combinate cu Gi, care inhibă activitatea adenilciclazei (și astfel se opune EP2 și EP4), cu excepția a EP3gamma, care se leagă de proteinele Gi și Gs (inhibarea și activarea adenilciclazei). Un grup de enzime cunoscut sub numele de PGE sintază, dar în special mPGES-1, convertește prostaglandina parentală în PGE2, care joacă un rol în promovarea inflamației și a percepției durerii. PGE2 activează receptorii prostaglandinei E (EP1-4). PGH2 (prostaglandina parentală) poate fi supusă enzimei prostaciclinei sintetaze și poate fi transformată într-un metabolit cunoscut sub numele de prostaciclină sau PGI2, care este apoi transformat în 6-ceto-PGF1alfa (apoi transformat într-un metabolit urinar cunoscut sub numele de 2,3-dinor). -6-ceto Prostaglandina F1alfa). Se știe că PGI2 activează receptorul prostanoid I (PI), care este exprimat în endoteliu, rinichi, trombocite și creier. Producția de prostaciclină afectează funcția pro-plachetă a tromboxanilor (vezi secțiunea următoare). PGH2 poate fi convertit în PGI2, care se mai numește și prostaciclină, iar această prostaglandină acționează apoi prin receptorul PI. Există o anumită asociere cu clasa prostaglandinelor, care se bazează încă pe prostaglandina părinte, atunci când PGH2 este supus unei enzime cunoscute sub numele de tromboxan sintetaza, care este transformată în tromboxan A2. Tromboxan A2 (TxA2) acționează prin receptorii T-prostanoizi (TP), care sunt receptori cuplați cu proteina G cu două variante de îmbinare (TPalfa și TPbeta) legate de Gq, G12/13. Tromboxanul A2 este cel mai bine cunoscut pentru producerea sa în trombocite activate în perioadele în care trombocitele sunt stimulate și acidul arahidonic este eliberat, iar suprimarea acestuia de către inhibitorii COX (și anume aspirina) stă la baza efectelor antiplachetare ale inhibării COX. Tromboxanul A2 este un metabolit al prostaglandinei părinte (PGH2) care acționează asupra receptorilor T-prostanoizi, cunoscuți cel mai bine pentru producerea de trombocite, creșterea coagularii sângelui (inhibarea tromboxanului A2 stă la baza efectelor benefice antiplachetare ale aspirinei).

Acizi epoxidici/hidroxieicosatrienoici

Acizii epoxieicosatrienoici (EET) sunt metaboliți eicosanoizi care sunt produși atunci când acidul arahidonic este supus căii P450 și apoi imediat supus enzimei epoxigenază; acizii hidroxieicosatrienoici (HETE) sunt, de asemenea, metaboliți ai căii P450, dar supuși enzimei hidroxilaze în locul enzimei epoxigenază. HETE include predominant 19-HETE și 20-HETE. EET include 5,6-EET (care este transformat în 5,6-DHET de către enzima epoxid hidroxilază solubilă), 8,9-EET (de asemenea, transformat, dar în 8,9-DHET), 11,12-EET (în 11,12-DHET) și 14,15-EET (14,15-DHET). Calea P450 mediază sinteza EET și HETE.

Leucotriene

Calea LOX (pentru confirmare, prostaglandine prin calea COX și EET și HETE prin calea P450) Principalii metaboliți ai eicosanoizilor sunt leucotrienele. Acidul arahidonic este transformat direct de enzimele LOX într-un nou metabolit, acidul 5-hidroperoxieicosatrienoic (5-HPETE), care este apoi transformat în leucotrienă A4. Leucotriena A4 poate lua una din două căi: fie conversie în leucotrienă B4 (LTB4) prin adăugarea unei grupări de apă, fie conversie în leucotrienă C4 prin glutanion S-transferază. Dacă este transformat în metabolitul C4, acesta poate fi apoi transformat în leucotrienă D4 și apoi în leucotrienă E4. Leucotrienele se pot forma în apropierea nucleelor. Calea LOX mediază de obicei sinteza leucotrienelor.

Farmacologie

Ser

Administrarea a 240–720 mg acid arahidonic la vârstnici timp de 4 săptămâni poate crește concentrațiile plasmatice ale acidului arahidonic (în decurs de 2 săptămâni fără efect de urmărire în săptămâna 4), dar nu s-a găsit niciun efect semnificativ asupra metaboliților urinari din PGE2 seric și lipoxină A4. Utilizarea acidului arahidonic nu crește neapărat nivelurile plasmatice ale metaboliților eicosanoizi, în ciuda creșterii concentrațiilor de acid arahidonic.

Neurologie

Autism

Afecțiunile neurologice ale tulburării spectrului autist sunt de obicei asociate cu funcționarea socială și comunicarea afectate. Acidul arahidonic, precum și DHA din uleiul de pește și AA, au fost cercetate ca fiind esențiale pentru dezvoltarea neuronală la nou-născuți; anomaliile în metabolismul acizilor grași polinesaturați sunt cunoscute a fi asociate cu tulburări autiste (date oarecum nesigure). 240 mg AA și 240 mg DHA (împreună cu 0,96 mg astaxantină ca antioxidant) timp de 16 săptămâni la 13 pacienți cu autism (jumătate din doza pentru vârste cuprinse între 6 și 10 ani) nu au prezentat nicio reducere a scorurilor pe scara de evaluare GDS și ABC pentru autism, deși există o oarecare îmbunătățire a subscalelor de excludere socială (ABC) și conectivitate (SHS), cu toate acestea, procentul de pacienți care au experimentat o reducere de 50% a simptomelor nu a fost semnificativ diferit față de placebo. Există dovezi foarte limitate care sugerează că acidul arahidonic cu ulei de pește DHA îmbunătățește simptomele autismului, deși există o anumită eficacitate în îmbunătățirea simptomelor sociale, deci sunt necesare mai multe cercetări.

Memorie și învățare

S-a observat că activarea fosfolipazei A2 promovează creșterea axonilor cu leziuni neuronale și alungirea simultană. Aceste efecte ale eicosanoidelor (derivate din acidul arahidonic și uleiul de pește, predominant din DHA) și ale acidului arahidonic în general, au fost observate că promovează creșterea axonală prin calea 5-LOX, cu eficacitate maximă la o doză de 100 microni, deși la concentrații mari (10 mm) această cale este neurotoxică datorită oxidării în exces (prevenită de vitamina E). Creșterea nevritelor poate fi asociată cu o acțiune asupra canalelor de calciu. În organism, acidul arahidonic joacă un rol în promovarea dezvoltării neuronale și în prelungirea acestora, deși concentrațiile nenatural de mari de acid arahidonic par a fi citotoxice. După cum sa observat la șobolani, activitatea enzimelor care convertesc acidul linoleic în acid arahidonic scade odată cu vârsta; Suplimentarea alimentară cu acid arahidonic la șobolanii mai în vârstă promovează dezvoltarea cognitivă, un efect care a fost replicat la masculii în vârstă relativ sănătoși cu 240 mg AA (prin trigliceride de 600 mg), așa cum a fost evaluat prin amplitudinea și latența P300. Prin reducerea producției de acid arahidonic în timpul îmbătrânirii, suplimentarea cu acid arahidonic poate avea un rol de îmbunătățire cognitivă la vârstnici (nu este încă clar dacă efectul se extinde la subiecții mai tineri; acest lucru pare puțin probabil).

Nervi

S-a observat că activarea fosfolipazei A2 este implicată în comunicarea celulelor imune și demielinizarea neuronală, posibil un mecanism dependent de COX, cum ar fi celecoxib (un inhibitor de COX2); aceasta contribuie la îmbunătățirea parametrilor de vindecare neuronală. Acest proces implică eicosanoide de origine omega-3 și omega-6.

Boli cardiovasculare

circulație sanguină

Acidul arahidonic (4,28% din dieta șobolanului) pare să inverseze complet creșterea vasoconstricției legată de vârstă indusă de fenilefrină la șobolani prin mecanisme dependente de endoteliu; există o oarecare creștere a efectului vasorelaxant indus de acetilcolină; nu există niciun efect benefic la șobolanii tineri. În testarea adulților în vârstă (65 de ani în medie), suplimentarea a 240 mg de acid arahidonic cu 240 mg de DHA (unul dintre acizii grași din uleiul de pește) timp de trei luni a dus la îmbunătățirea fluxului sanguin coronarian în perioadele de congestie, dar nu la odihnă. Suplimentarea cu acid arahidonic la vârstnici poate fi cardioprotector prin promovarea fluxului sanguin, deși datele la oameni sunt foarte rare.

Mușchii scheletici și performanța

Mecanisme

Acidul arahidonic este considerat a fi un element important în relația cu metabolismul mușchilor scheletici, deoarece se crede că fosfolipidele din membrana sarcoplasmatică se reflectă în dietă; exercițiul în sine pare să contribuie la modificări ale conținutului de fosfolipide musculare (indiferent de compoziția fibrelor musculare, asociată cu un raport mai scăzut de acizi grași omega 6 și omega 3); eicosanoizii din acidul arahidonic interacționează cu sinteza proteinelor musculare în detrimentul receptorilor. Acidul arahidonic acționează asupra sintezei proteinelor musculare printr-o cale dependentă de COX-2 (sugerând implicarea prostaglandinei), care este asociată cu o creștere a prostaglandinei E2 (PGE2) și PGF(2alfa), deși incubarea cu PGE2 și PGF(2alfa) izolate nu reproduc pe deplin efectele hipertrofice acid arahidonic. PGE2 și PGF(2alfa) sunt, de asemenea, induse în timpul efortului (în special, în timpul întinderii celulelor musculare in vitro), precum și în ser și intramuscular (de patru ori de la 0,95 +/-0,26 ng per ml la 3,97 +/-0,75 ng/mL). ) la practicanții care se normalizează la o oră după terminarea antrenamentului. Capacitatea reflexului de întindere de a crește concentrațiile de PGE2 și PGF(2alfa) se poate datora pur și simplu creșterii întinderii activității COX-2. Este de remarcat faptul că ingestia a 1500 mg de acid arahidonic (comparativ cu o dietă de control care conține 200 mg) timp de 49 de zile s-a dovedit că crește secreția de PGE2 din celulele sistemului imunitar stimulat (cu 50-100%) la adulții tineri relativ sănătoși, dar relevanța acestui fapt în raport cu mușchii scheletici nu este cunoscută. Acest studiu observă, de asemenea, că, fără stimulare, nu a existat nicio diferență între grupuri. Cu toate acestea, există o tendință de creștere a nivelurilor serice de PGE2 la cel puțin bărbați antrenați cu 1000 mg de acid arahidonic timp de 50 de zile. Acidul arahidonic stimulează sinteza proteinelor musculare prin eicosainodi cunoscuți ca PGF(2alfa) și PGE2. Ele sunt produse din acid arahidonic, dar de obicei nu formează eicosanoizii corespunzători care leagă mușchii, în timp ce celulele sunt stimulate de un factor de stres (de exemplu, în reflexul de întindere pe o celulă musculară), care apoi le induce producerea. Receptorul PGF(2alfa) (receptor FP) pare să fie activat de inhibitorii COX1 (acetaminofen utilizat în acest studiu), sporind efectul PGF(2alfa) care pare să stea la baza îmbunătățirilor sintezei proteinelor musculare observate la vârstnici odată cu utilizarea a medicamentelor antiinflamatoare. Utilizarea acidului arahidonic nu pare să afecteze numărul de receptori FP la adulții tineri; în timp ce exercițiul singur poate crește receptorii EP3, dar nu inhibitorii COX1 și acidul arahidonic, ei par să continue să influențeze procesele. Cu toate acestea, s-a demonstrat că utilizarea inhibitorilor COX2 (la adulții tineri) inversează creșterile induse de efort în PGF(2alfa) (Ibuprofen și acetaminofen), precum și PGE2, despre care se crede că apar prin conversia PGH2 la acești metaboliți dependenți de Activitatea COX2. Prin producerea acestor eicosanoide, care sunt dependente de enzimele COX2, se crede că inhibarea acestei enzime reduce efectele anabolice ale exercițiului atunci când sunt luate înainte de efort. Nu sa observat că acidul arahidonic (cum ar fi EPA din uleiul de pește) afectează absorbția de glucoză în celulele musculare izolate, iar acizii grași 10 µM pot atenua rezistența la insulină indusă de grăsimi saturate; acest fenomen este observat cu grăsimi saturate cu 18 catene de atomi de carbon sau mai mult, ceea ce nu pare să fie cazul acizilor grași polinesaturați cu lungimea egală a lanțului; acest lucru se datorează creșterii ceramidelor intracelulare, care contribuie la deteriorarea efectelor Akt, reducând absorbția de glucoză mediată de GLUT4 din insulină. Acidul arahidonic și acizii polinesaturați omega-3 sunt asociați cu o sensibilitate îmbunătățită la insulină în celulele musculare, care poate fi secundară scăderii nivelului de grăsimi saturate din membrana lipidică, reducând concentrațiile intracelulare de ceramide. Este posibil ca acest lucru să nu fie legat de eicosainode sau de raportul dintre acizii grași omega-3 și omega-6.

În timpul exercițiilor fizice se știe că sunt eliberați metaboliți vasoactivi, care determină relaxarea vaselor de sânge, din care, alături de unii agenți vasodilatatori obișnuiți (oxid nitric, adenozină, ioni de hidrogen), sunt eliberați și prostanoizi. Nivelurile serice ale acidului arahidonic sunt suprimate acut în timpul efortului (normalizându-se după câteva minute); există creșteri ale unor eicosanoizi ai acidului arahidonic, inclusiv 11,12-DHET, 14,15-DHET, 8,9-DHET și 14,15-EET, cu 80% VO2 max ciclic într-o manieră acută; concentrații urinare mai mari de 2,3-dinor-6-ceto-prostaglandină F1alfa (indicativ pentru concentrații mai mari de PGI2 și 6-ceto-PGF1alfa) au fost observate după cel puțin 4 săptămâni de antrenament la adulți tineri neantrenați anterior.

Intervenții

La 31 de subiecți de sex masculin antrenați care au fost subiecți ai unui program de haltere și a unei diete specializate (exces de 500 kcal la 2 g proteine ​​pe kg de greutate corporală) consumați fie cu 1 g acid arahidonic, fie cu placebo, după 50 de zile o ușoară creștere a puterii de vârf ( cu 7,1%) și putere medie (3,6%) în timpul testării Wingate; nu există un efect pozitiv asupra masei musculare sau ridicării greutăților (presă pe bancă sau presa pentru picioare).

Metabolismul osos și scheletul

Mecanisme

Prostaglandina F2 alfa (PGF2alpha) este capabilă să influențeze pozitiv creșterea osoasă prin acțiunea sa ca mitogen asupra osteoclastelor.

Inflamație și imunologie

Artrită

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, o scădere a acidului arahidonic din surse alimentare (de la 171 mg la 49 mg; creșterea acidului eicosapentaenoic este neglijabilă) și a acidului linoleic (de la 12,7 g la 7,9 g) este capabilă să reducă simptomele durerii în artrita reumatoidă. (cu 15%), îmbunătățind eficacitatea consumului de ulei de pește de la 17% la 31-37%. S-a sugerat că restricția alimentară a acidului arahidonic contribuie la simptomele poliartritei reumatoide prin creșterea eficacității consumului de ulei de pește.

Interacțiuni cu hormonii

Testosteron

cortizolul

La bărbații antrenați, 1000 mg de acid arahidonic timp de 50 de zile nu a condus la modificări semnificative ale concentrațiilor de cortizol în comparație cu placebo.

Interacțiuni cu plămânii

Astm

Prostaglandina D2 (PGD2) este un agent bronșic puternic, oarecum puternic decât prostaglandina similară PGF2alpha (de 3,5 ori) și mult mai puternic decât histamina singură (de 10,2 ori). Se crede că expunerea prin intermediul receptorilor DP-1 și DP-2 mediază efectele pro-astmatice ale acestor prostaglandine, deoarece acești receptori, și anume abolirea lor, sunt cunoscute a fi asociați cu o reducere a inflamației căilor respiratorii. Eicosanoizii acidului arahidonic par a fi pro-astmatici.

Interacțiuni cu parametrii estetici

Păr

Prostaglandina D2 (din acidul arahidonic) si enzima care o produce (prostaglandina D2 sintaza) sunt de 10,8 ori mai mari la scalpul barbatilor cu alopecie androgenetica comparativ cu partile capului unde exista par; substanța pare să promoveze suprimarea creșterii părului acționând asupra receptorului DP2 (cunoscut și ca GRP44 sau CRTh2), receptorul PGD2 1 neasociat cu supresia creșterii părului și prostaglandina 15-ΔPGJ2 având efecte inhibitoare. Un exces de enzimă este capabil să mimeze alopecia androgenetică, sugerând că enzima este o țintă terapeutică, iar această enzimă este cunoscută a fi foarte sensibilă la expunerea androgenă. Prostaglandina D2 și metaboliții săi (produși din prostaglandina H2 prin intermediul enzimei prostaglandinei D2 sintetază) sunt crescute în alopecia androgenetică comparativ cu zonele păroase; enzima însăși crește activitatea androgenilor. Expunerea prin receptorul DP2 (numit după prostaglandina D2) pare să inhibe creșterea părului. Expunerea la prostaglandina F2alpha (PFG2alpha; se leagă de receptorul PGF2alpha la o concentrație de 50-100 nM) pare să promoveze creșterea părului. Aparent, există o prezență mai mare a prostaglandinei E2 (PGE2) în secțiunile capului acoperite cu păr la bărbații cu chelie, în comparație cu zonele chelie (de 2,06 ori). Creșterea PGE2 pare să fie unul dintre posibilele mecanisme ale minoxidilului în promovarea creșterii părului. Alte prostaglandine sunt derivate din acidul arahidonic.

Siguranță și toxicologie

Sarcina

Acidul arahidonic pare să fie crescut în glanda mamară prin ingestia orală (fie din alimente sau suplimente într-o manieră dependentă de doză), deși DHA (din ulei de pește) singur poate reduce concentrațiile de acid arahidonic din laptele matern. S-a observat că creșterea este de 14-23% după 2-12 săptămâni (220 mg acid arahidonic), în timp ce 300 mg acid arahidonic timp de o săptămână a fost ineficientă fără a crește semnificativ concentrațiile. Această întârziere aparentă a efectului se datorează mai degrabă acizilor grași obținuți din așa-numitele magazine ale mamei decât din alimentația ei curentă imediată. Concentrațiile de acid arahidonic din laptele uman se corelează cu dieta, unele studii raportând concentrații scăzute cu un aport alimentar redus de acid arahidonic în ansamblu; creșteri ale concentrațiilor în laptele matern sunt observate cu utilizarea crescută a acidului arahidonic. Se știe că acidul arahidonic se acumulează în laptele matern al mamelor, iar concentrațiile sale în laptele matern se corelează cu aportul alimentar.

Acidul gras nesaturat eliberat de fosfolipaza A2 din fosfolipidele membranare este transformat în derivați activi în timpul proceselor enzimatice de lipoxigenază, ciclooxigenază și prostaglandin sintetază.
Oricare dintre căile enumerate pentru producerea metaboliților activi ai acidului arahidonic depinde de o aprovizionare adecvată cu un precursor de acid gras nesaturat din fosfolipidele membranare.

Acum se știe că multe forme de activare celulară mediată de receptor sunt însoțite de o creștere a activității fosfolipazelor legate de membrană care catalizează hidroliza legăturilor esterice din glicerofosfolipide. Cea mai importantă în acest sens este fosfolipaza A2, care scindează acizii grași în poziția a 2-a a diacilglicerofosfolipidelor, care formează un lizofosfolipid și un acid gras nesaturat, de obicei arahidonatul.

Fosfolipidul deacilat este reacilat rapid prin transferul de acid gras activat CoA, care poate fi ușor măsurat prin încorporarea acidului arahidonic marcat în fosfolipidele celulare. Acest ciclu glicerofosfolipidic servește ca sursă de acid arahidonic pentru metabolism prin căile ciclo- și lipoxigenazei și poate afecta permeabilitatea membranei și activitatea altor enzime legate de membrană.

Activarea fosfolipazei A2 dependent de calciu; apare atunci când celulele ACTH sunt stimulate de glandele suprarenale, ceea ce duce la o accelerare a circulației. Acest efect este cauzat și de ionoforul de calciu A23187 și poate reflecta o creștere a nivelurilor intracelulare de calciu sub acțiunea ACTH și stimularea secundară a fosfolipazei A2 ca reacție precoce care însoțește interacțiunea receptorului ACTH. Se știe că acțiunea ACTH asupra steroidogenezei în glandele suprarenale depinde de calciu, și nu numai de formarea cAMP. Cel puțin o parte din necesarul de calciu pentru acțiunea ACTH se poate datora turnover-ului fosfolipidelor membranare mediat de fosfolipaza A2 în timpul activării cortexului suprarenal.

Circulația fosfogliceridelor în membrana plasmatică cu efectele fluxului de calciu mediat de receptor (P) asupra producției de fosfolipază A2 și acid arahidonic.

Deși mecanismul care implică activarea fosfolipazei poate reflecta o proprietate generală a celulelor secretoare reglate de hormoni, stimularea hormonală a celulelor țintă specifice modifică și alte etape ale metabolismului fosfolipidelor. Deci, în celulele granulomului ovarian, unde LH crește producția de prostaglandine, hormonul nu crește formarea acidului arahidonic, ci acționează în stadii ulterioare, crescând activitatea prostaglandinei sintetazei. Acest efect al LH asupra sintezei prostaglandinelor în foliculul graaf (foliculul ovarian cu bule) nu pare să medieze acțiunea steroidogenă a gonadotropinei, dar joacă un rol important în dezvoltarea ovulației.

„Endocrinologie și metabolism”, F. Felig, D. Baxter

Complexul receptor al estradiolului poate fi extras din nucleele uterine în combinație cu ribonucleoproteina, iar complecșii receptori steroizi activați sunt puternic asociați cu histonele nucleare și proteinele nucleare non-histone majore. Astfel, atât proteinele nucleare, cât și ADN-ul par să ia parte la procesul de legare a cromatinei, care aparent are loc atât în ​​nucleozomi, cât și în regiunile intermediare ale cromatinei accesibile nucleazei...

După etapa de activare, datorită interacțiunii hormonilor steroizi cu proteinele lor specifice receptorilor intracelulari, complexele de receptori hormonali dobândesc capacitatea de a se lega rapid de cromatină și de a influența transcrierea moleculelor specifice de ARNm. Proteine ​​individuale a căror sinteză s-a dovedit a fi indusă de acțiunea hormonilor steroizi asupra formării ARNn. După toate probabilitățile, se va demonstra că multe alte proteine ​​cunoscute pentru...

După regresia răspunsului primar la estrogen, expunerea repetată la estrogen sau progesteron determină o creștere rapidă a producției de ARNm în oviduct care controlează sinteza proteinelor specifice „exportate”, inclusiv ovalbumină și conalbumină. Rata sintezei ARNm a ovalbuminei, înregistrată fie prin traducere in vitro, fie prin hibridizare cu ADN complementar (ADNc), crește rapid după administrarea de estrogen și este strâns corelată...

Complexele de receptori hormonali au un efect direct asupra activității ARN polimerazei în nucleele izolate, precum și asupra funcției matricei a cromatinei celulei țintă. Estrogenii și androgenii stimulează activitatea ARN polimerazelor nucleolare [I] și nucleoplasmatice în celulele țintă respective (uter și prostată), iar complexele receptorilor de progesteron măresc activitatea matricei a cromatinei din oviductele găinilor, dar nu și din țesuturile care nu sunt țintă. pentru progesteron....

Se știe că există mai multe etape între transcripția ARN pe matrița ADN și apariția ARNm tradus în citoplasmă. Până de curând, se credea că transcripția duce la formarea de ARN cu greutate moleculară mare, a cărui prelucrare se reduce la o simplă tăiere a unor molecule specifice de ARNm, care trec apoi în citoplasmă, unde sunt traduse cu formarea de proteinele corespunzătoare. Cu toate acestea, acum este clar că...

Trimiteți-vă munca bună în baza de cunoștințe este simplu. Utilizați formularul de mai jos

Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și munca lor vă vor fi foarte recunoscători.

postat pe http:// www. toate cele mai bune. ro/

MINISTERUL EDUCAȚIEI AL REPUBLICII BELARUS UNIVERSITATEA DE STAT BELARUSIAN FACULTATEA DE CHIMIE

Lucru de curs

REGLAREA MEDICAMENTELOR METABOLISMULUI ACIDULUI ARAHIDIC ÎN TIMPUL INFLAMAȚIEI

împlinit

Yablonsky M.S.

supraveghetor:

Semenkova G.L.

INTRODUCERE

1. METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDIC

2. REGLAREA METABOLISMULUI ACIDULUI ARAHIDIC PRIN MEDICAMENTE

2.1 Modalități de reglare a răspunsului inflamator

2.2 Inhibarea ciclooxigenazei ca metodă de reglare a procesului inflamator. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

2.3 Medicamente care afectează predominant calea lipoxigenazei a metabolismului acidului arahidonic

2.4 Glucocorticosteroizi

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

Inflamația este răspunsul organismului la leziuni sau infecții, care vizează distrugerea agentului infecțios și repararea țesuturilor deteriorate. Inflamația acută se dezvoltă imediat după acțiunea unui factor dăunător și este asociată cu eliberarea așa-numiților mediatori inflamatori în țesuturi - hormoni „locali” sau autacoizi (substanțe care acționează asupra celulelor țesuturilor sau organelor de la locul formării lor fără a intra în circulatie sistematica). Există 3 grupe principale de autacoizi: amine biologice (histamină, serotonină), kinine (bradikinina) și eicosanoide (prostaglandine, leucotriene și altele). Eicosanoidele includ substanțe biologic active, derivați oxidați ai acizilor grași polinesaturați care conțin 20 de atomi de carbon. Aceștia sunt regulatori foarte activi ai funcțiilor celulare, hormoni de „acțiune locală” cu dezintegrare rapidă. Sunt implicați în multe procese: afectează tensiunea arterială, starea bronhiilor, intestinelor, uterului, reglează secreția de apă și sodiu de către rinichi și afectează formarea cheagurilor de sânge. Diferite tipuri de eicosanoide sunt implicate în dezvoltarea procesului inflamator care apare după afectarea țesuturilor sau infecția. Semne de inflamație precum durerea, umflarea, febra se datorează în mare parte acțiunii eicosanoidelor - prostaglandine și leucotriene.

Principalul substrat pentru sinteza (precursorul) eicosanoizilor la om este acidul arahidonic (acidul eicosatetraenoic este un acid gras nesaturat omega-6 care conține 20 de atomi de carbon), deoarece conținutul său în corpul uman este mult mai mare decât alți precursori ai acidului polienoic. eicosanoide. Prin urmare, reglarea metabolismului acidului arahidonic în timpul inflamației este o problemă importantă în chimia farmaceutică.

1 . METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDIC

Acidul arahidonic poate pătrunde în corpul uman cu alimente sau poate fi format din acidul linoleic, alimentat și cu alimente (Fig. 1).

Orez. 1. Schema formării acidului arahidonic din acidul linoleic.

Acidul arahidonic face parte din glicerofosfolipidele membranelor. Sub acțiunea fosfolipazei A2 asociate membranei, acidul eicosatetraenoic este scindat din glicerofosfolipide și utilizat pentru sinteza eicosanoidelor.

Deci fosfolipaza A2 scindează o grupare acil, ea hidrolizează legătura B (Fig. 2), ceea ce duce la eliberarea acidului arahidonic (R "- radicalul corespunzător acidului arahidonic).

Orez. 2. Moleculă de fosfatidilcolină.

Activarea fosfolipazelor asociate membranei are loc sub influența multor factori: hormoni, histamină, citokine și acțiune mecanică.

După separarea acidului arahidonic de fosfolipide, acesta intră în citosol și este transformat în diferiți eicosanoizi în diferite tipuri de celule. În celule, există 3 căi principale de conversie a acidului arahidonic: ciclooxigenaza, care duce la sinteza de prostaglandine, prostacicline și tromboxani, lipoxigenază, care se termină cu formarea de leucotriene, lipoxine și citocrom (monooxigenază), ducând la formarea de acizi eicosatretraenoici.

Ciclooxigenazele catalizează conversia acidului arahidonic în prostaglandine H2 (PG H2, un precursor al altor prostaglandine, prostaciclinei și tromboxanului A2). Enzima conține doi centri activi: un situs ciclooxigenază care transformă acidul arahidonic în prostaglandina G2 (reacția este în esență o ciclizare a acidului arahidonic liniar cu adăugarea de molecule de oxigen) și hem, care are activitate peroxidază, transformă prostaglandina G2 în prostaglandina H2.

Prostaglandinele sunt notate prin simboluri, de exemplu PG A, unde PG reprezintă cuvântul „prostaglandină” și litera A reprezintă un substituent din inelul cu cinci membri din molecula eicosanoid.

PG I - prostacicline. Au 2 inele în structura lor: unul este cu cinci membri, ca și alte prostaglandine, iar celălalt este cu participarea unui atom de oxigen. Ele sunt, de asemenea, subdivizate în funcție de numărul de duble legături din radicali (PG I2, PG I3).

Fiecare dintre aceste grupe de prostaglandine constă din 3 tipuri de molecule, care diferă prin numărul de legături duble din lanțurile laterale. Numărul de legături duble este indicat de un indice numeric mai mic, de exemplu, PG E2.

Există 3 tipuri de ciclooxigenaze în organism: ciclooxigenază-1 (COX-1, COX-1), ciclooxigenază-2 (COX-2, COX-2) și ciclooxigenază-3 (COX-3, COX-3).

Orez. 3. Prostaglandin sintază ca o combinație de ciclooxigenaze și peroxidază

Primele două tipuri de ciclooxigenaze catalizează încorporarea a 4 atomi de oxigen în acidul arahidonic și formarea unui inel cu cinci membri. Rezultatul este un derivat instabil de hidroperoxid numit PG G2. Hidroperoxidul de la al 15-lea atom de carbon este redus rapid la gruparea hidroxil de către peroxidază pentru a forma PG H2. Înainte de formarea PG H2, calea de sinteză pentru diferite tipuri de prostaglandine este aceeași. Transformările ulterioare ale PG H2 sunt specifice fiecărui tip de celulă.

Orez. 4. Calea ciclooxigenazei pentru conversia acidului arahidonic.

Sinteza leucotrienelor urmează o cale diferită de sinteza prostaglandinelor și începe cu formarea hidroxiperoxizilor - hidroperoxid deicosatetraenoates (HPETE). Aceste substanțe sunt fie reduse pentru a forma hidroxieicosatetroenoati (HETE), fie convertite în leucotriene sau lipoxine (Fig. 4) .

Orez. 5. Calea lipoxigenazei pentru conversia acidului arahidonic.

Sinteza lipoxinelor începe cu acțiunea 15-lipoxigenazei asupra acidului arahidonic, apoi au loc o serie de reacții, ducând la formarea lipoxinei A4. În calea P450-monooxigenază, acidul arahidonic este oxidat la acizi 19-hidroxi sau 20-hidroxi-eicosatetraenoic (19-HETE și 20-HETE), precum și acid epoxieicosatetraenoic (OETE).

Orez. 7 Schema generală a metabolismului acidului arahidonic (simplificată).

2. REGLAREA METABOLISMULUI ACIDULUI ARAHIDIC PRIN MEDICAMENTE

2.1 Modalități de reglare a răspunsului inflamator

Prostaglandinele sunt principalii mediatori ai inflamației. Ele provoacă următoarele efecte biologice: sensibilizează nocireceptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikină) și scad pragul de sensibilitate la durere, cresc sensibilitatea peretelui vascular la alți mediatori inflamatori (histamină, serotonină), provocând vasodilatație locală (roșeață), o creștere a permeabilității vasculare (edem) , crește sensibilitatea centrilor hipotalamici de termoreglare la acțiunea pirogenilor secundari, formați sub influența microorganismelor (bacterii, viruși, ciuperci, protozoare) și a toxinelor acestora.

Leucotrienele sunt implicate în patogeneza astmului bronșic. Împreună cu histamina, leucotrienele sunt mediatori ai fazei incipiente a unei reacții alergice imediate. Ca urmare a acțiunii histaminei, apare un bronhospasm instantaneu și de scurtă durată, în timp ce leucotrienele provoacă un bronhospasm întârziat și mai lung.

Pe baza procesului de formare a eicosanoidului prezentat mai sus, se pot propune următoarele abordări pentru reglarea răspunsului inflamator: suprimarea activității fosfolipazei A2, suprimarea activității COX, blocarea receptorilor de prostaglandine, suprimarea activității LOX, blocarea receptorilor leucotrienelor.

2.2 Inhibarea ciclooxigenazei ca metodă de reglareproces inflamator. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

COX-1 este constitutiv, adică funcționează aproape constant și îndeplinește funcții importante din punct de vedere fiziologic. Inhibarea COX-1 de către AINS neselectivi provoacă numeroase reacții adverse: bronhospasm, ulcerogeneză (deoarece prostaglandinele joacă un rol protector în mucoasa gastrică), dureri de urechi, retenție de apă în organism, hepato-, nefrotoxicitate etc.

COX-2 este inductibil, adică începe să funcționeze în anumite situații, de exemplu, în timpul inflamației, expresia sa crește dramatic. Ca și alte enzime din grupul COX, COX-3 este, de asemenea, implicat în sinteza prostaglandinelor și joacă un rol în dezvoltarea durerii și a febrei, dar spre deosebire de COX-1 și COX-2, COX-3 nu este implicat în dezvoltarea. de inflamație.

Conceptul de mecanism al efectelor antiinflamatoare, analgezice și antipiretice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor inflamatorii prin inhibarea COX.

Un exemplu de inhibitor neselectiv al ciclooxigenazei este acidul acetilsalicilic. Spre deosebire de alte AINS neselective, aspirina inhibă ireversibil ciclooxigenaza prin acetilarea serinei la locul activ (Fig. 7).

Orez. 7. Mecanismul de inhibare a COX de către acidul acetilsalicilic.

S-a stabilit că la doze mici (până la 375 mg/zi) aspirina blochează predominant COX-1, în timp ce la doze mai mari - COX-1 și COX-2. inhibarea metabolismului medicamentelor antiinflamatoare

Există și mecanisme alternative (independente de COX) de acțiune antiinflamatoare. Aspirina inhibă activarea NF-B, un factor de transcripție genetică care este necesar pentru sinteza unui număr de citokine inflamatorii și a moleculelor de adeziune celulară. În absența sintezei acestor citokine, activitatea procesului inflamator cronic este suprimată. Efectele antiinflamatorii și analgezice ale medicamentelor sunt asociate cu blocarea sintezei prostaglandinelor, iar mecanismul efectului antipiretic este asociat cu efectul AINS asupra centrului de termoreglare al hipotalamusului. În hipotalamus există un grup special de neuroni - centrul de fixare a căldurii. În timpul inflamației și infecției, celulele sistemului imunitar, macrofagele, produc pirogeni care măresc brusc semnalul setat, iar neuronii centrului de termoajustare percep temperatura normală a sângelui ca „scăzută”. În centrul de reglare termică începe o sinteză intensivă a PgE2, iar activitatea centrului de producere a căldurii crește. Aportul de AINS perturbă sinteza prostaglandinelor, iar activarea centrului de producere a căldurii se oprește, activitatea centrului de transfer de căldură crește. Ca urmare, excesul de căldură este îndepărtat din organism prin radiație (vasele pielii se extind) și evaporare (glandele sudoripare se activează). Efectul antiagregare se datorează faptului că ASA blochează ireversibil COX în trombocite și endoteliu și perturbă sinteza tromboxanului A2 și, respectiv, a prostaciclinei în acestea.

„Triada aspirinei” sau sindromul Fernon-Vidal poate fi observată cu intoleranță completă la aspirină în combinație cu astmul bronșic. Se crede că acest fenomen este asociat cu o încălcare a metabolismului acidului arahidonic de-a lungul căii dependente de COX și o creștere compensatorie a căii dependente de LOG, în timpul căreia se formează leucotriene care pot provoca bronhospasm. Inhibitorii selectivi ai receptorilor de leucotriene sunt utilizați pentru a ajuta la dezvoltarea acestei complicații la pacienți.

Alte medicamente antiinflamatoare (neselective) nesteroidiene acționează printr-un mecanism competitiv, legându-se de locul activ al enzimei și, de asemenea, reduc sinteza prostaglandinelor. Printre aceștia, cei mai cunoscuți reprezentanți sunt Diflunisal, Diclofenac, Indometacin, Ibuprofen, Naproxen, Fenilbutazonă.

Inhibarea COX-2 este considerată unul dintre principalele mecanisme ale activității antiinflamatorii AINS, deoarece inhibarea selectivă a acestei ciclooxigenaze poate minimiza multe efecte secundare observate cu inhibarea ciclooxigenazei 1 . Raportul activității AINS în ceea ce privește blocarea COX-1 / COX-2 face posibilă evaluarea potențialului lor toxicitate. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv în raport cu COX-2 și mai puțin toxic. Principalii reprezentanți ai inhibitorilor selectivi ai COX-2 includ celecoxibii, piroxicamul (din grupul oxicamilor), nimesulida.

Diverse literaturi descriu cazuri de efecte negative ale celecoxibului asupra organismului uman (luarea de celecoxib la femei duce la dezvoltarea infertilității reversibile, utilizarea pe termen lung a celecoxibului poate duce la insuficiență renală). Pentru celecoxib, precum și pentru nimesulid, a fost dovedită capacitatea de a induce dezvoltarea trombozei.

2.3 Medicamente care afectează predominant calea lipoxigenazei a metabolismului acidului arahidonic

Mijloacele care afectează în mod predominant calea metabolică a lipoxigenazei includ inhibitorii 5-lipoxigenazei: (zileuton) și antagoniştii receptorilor leucotrienelor cysLT1 (zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, cinalukast, iralukast, pobilukast).

Zileutonul se leagă reversibil de situsul activ 5-LOG și blochează sinteza tuturor leucotrienelor. Zafirlukast, ca și alți antagoniști ai receptorului de leucotrienă cysLT1, se leagă de receptorul de leucotrienă de tip cisteinil cysLT1 și îi blochează. În același timp, leucotrienele C4, D4 și E4 nu sunt capabile să activeze acești receptori și să provoace efectele corespunzătoare din partea mușchilor netezi bronșici. Aceste medicamente sunt utilizate pentru astmul bronșic.

2.4 Glucocorticosteroizi

Medicamentele cu steroizi au un efect antiinflamator mult mai puternic decât medicamentele nesteroidiene. Mecanismul acțiunii lor este că, după trecerea prin membrana celulară, glucocorticoizii din citoplasmă se leagă de un anumit receptor de steroizi. Ca rezultat al traducerii ARN-ului, pe ribozomi sunt sintetizate diverse proteine ​​reglatoare. Una dintre cele mai importante este lipocortina, care inhibă enzima fosfolipaza-A2 și suprimă sinteza prostaglandinelor și leucotrienelor (deoarece împiedică eliberarea substratului pentru sinteza eicosanoidelor - acidul arahidonic), care joacă un rol cheie în dezvoltarea a răspunsului inflamator.

Utilizarea antiinflamatoarelor steroidiene este deosebit de importantă pentru pacienții care suferă de astm bronșic. Dezvoltarea simptomelor acestei boli (bronhospasm și exudare de mucus în lumenul bronhiilor) se datorează, în special, producției excesive de leucotriene de către mastocite, leucocite și celule epiteliale bronșice. Administrarea aspirinei la pacienții cu o izoformă de lipoxigenază foarte activă poate provoca un atac de astm. Motivul pentru astmul bronșic „aspirina” este că aspirina și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene inhibă numai calea ciclooxigenazei a transformărilor acidului arahidonic și, astfel, cresc disponibilitatea substratului pentru acțiunea lipoxigenazei și, în consecință, sinteza. a leucotrienelor. Medicamentele cu steroizi inhibă utilizarea acidului arahidonic atât prin lipoxigenază, cât și pe căile ciclooxigenazei, astfel încât nu pot provoca bronhospasm.

Trebuie remarcat faptul că glucocorticosteroizii au o serie de efecte secundare: osteoporoză, creșterea coagulării sângelui, acnee, obezitate, încetinirea proceselor de regenerare a țesuturilor, retenție de sodiu și apă, tulburări psihice etc.

Cei mai renumiți reprezentanți ai glucocorticoizilor includ prednisolonul, flumetazona. Prednisolonul este un medicament glucocorticoid sintetic de putere medie, a cărui acțiune farmacologică este determinată, printre altele, de inhibarea fosfolipazei A2. Acest medicament are efecte antiinflamatorii, antialergice, antișoc, imunosupresoare, dar are o serie de efecte secundare caracteristice acestui tip de medicament.

CONCLUZII

În această lucrare de curs au fost luate în considerare modalitățile de conversie a acidului arahidonic în corpul uman, unele opțiuni de perturbare a metabolismului acidului arahidonic în vederea reducerii proceselor inflamatorii și au fost prezentate pe scurt medicamentele corespunzătoare. Grupele de medicamente (în special AINS) cu un mecanism de acțiune asociat cu un efect asupra metabolismului acidului arahidonic sunt utilizate pe scară largă în practica clinică.

BIBLIOGRAFIE

1. Nasonov E.L./ Inhibitori specifici ai ciclooxigenazei (COX)-2, probleme rezolvate și nerezolvate // Klin. fermă. ter. - 2000. - v. 9, nr. 1. - S. 57-64.

2. Fundamentele biochimiei: în 3 volume, Vol. 2 / A. White, F. Handler, E. Smith, R. Hill, I. Leman. - Mir, 1981. - S. 766.

3. Biochimie: un manual pentru universități / Ed. E. S. Severina. - GEOTAR-Media, 2003. - S. 371.372.417.418.

4. Rang, H. P. Farmacologie. -- a 5-a. -- Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. -- P. 232-235.

5. Farmacologie integrată. a 2-a ed. / C. Page, M. Curtis, M Sutter et al. - Mosby International Ltd., 2002. - 670 p.

6. Lawrence D. R., Benitt P. N. Farmacologie clinică: în 2 volume / trad. din engleza. M.: Medicină, 1991.

7. Farmacoterapia. Farmacologie clinică. Per cu el. / Ed. G. Fulgraff, D. Palma. - Minsk: Belarus, 1996. - 689 p.

8. Zhang Y, Mills GL, Nair MG/ „Compuși inhibitori și antioxidanti ai ciclooxigenazei din miceliul ciupercii comestibile Grifola frondosa”. J. Agric. chimie alimentară. 50 (26): 7581-5.

9. Kukes V.G. Farmacologie clinică: Manual. - M.: GEOTAR MEDICINE, 1999. - 513 p.

10. Zubay G. Biochimie. - Wm. C. Brown Publishers, 1993. - 1024 p.

11. Yabluchansky N.I., Lysenko N.V./ Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene// 2003

12. Antagonişti de leucotriene şi/sau corticosteroizi inhalatori în astm // Klin. fermă. ter. - 2002. - v. 11, nr. 5. - S. 4-12.

Găzduit pe Allbest.ru

Documente similare

Posibilitățile terapeutice ale antiinflamatoarelor nesteroidiene. Severitatea activității antiinflamatorii și structura chimică. Inhibarea sintezei prostaglandinelor din acidul arahidonic prin inhibarea enzimei ciclooxigenaza.

prezentare, adaugat 26.10.2014


Metabolismul acidului arahidonic. Activitatea biologică versatilă a medicamentelor antiinflamatoare. Efectele lor principale, regulile de numire și dozare. Izoenzime ale ciclooxigenazei. Simptomele intoxicației acute cu aspirină și paracetamol la copii.

prezentare, adaugat 19.04.2014


Studiul principalelor caracteristici ale procesului inflamator. Caracteristicile acțiunii farmacologice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Studiul indicațiilor și modului de aplicare, contraindicații, efecte secundare.

lucrare de termen, adăugată 03.10.2014


Mecanisme de bază de reglare a proceselor metabolice. Controlul biosintezei enzimelor, reglarea hormonală a metabolismului acizilor grași. Specificul defalcării glicogenului. Interconversia glicogen fosforilazei. Reglarea hormonală a metabolismului proteinelor.

rezumat, adăugat 13.02.2011


Principalele indicații și date farmacologice pentru utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Interdicții de utilizare a acestora. Caracteristicile principalilor reprezentanți ai medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene.

rezumat, adăugat 23.03.2011


Sinteza acidului acetilsalicilic. Derivați ai acidului antranilic. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Mecanism de acțiune, inhibarea ciclooxigenazei. Reacții farmacologice și secundare, indicații, doze și contraindicații ale AINS.

prezentare, adaugat 31.10.2014


Caracteristicile pieței farmaceutice din Rusia. Caracteristicile grupului de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Analiza mărfurilor a unui medicament pe bază de medicament. Cercetare de marketing de produs, strategie de promovare.

lucrare de termen, adăugată 30.11.2010


Produse metabolice ale bazelor purinice. Încălcarea metabolismului acidului uric. Niveluri crescute de acid uric în sânge. Consumul de alimente bogate în purine ca una dintre principalele cauze ale hiperuricemiei. Principalele elemente ale apariției gutei.

rezumat, adăugat 24.04.2016


Tipuri de ținte moleculare pentru acțiunea medicamentului. Efectul izomeriei optice asupra activității biologice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Izomerie geometrică. Influența izomeriei geometrice asupra acțiunii lor farmacologice.

lucrare de termen, adăugată 20.11.2013


Caracteristicile metabolismului osos. Forme tipice de dereglare a metabolismului fosfor-calciu. Esența fiziopatologică, cauzele și principalele simptome ale osteoporozei, osteomalaciei, osteosclerozei. Mecanisme de demineralizare a țesutului osos.

(Abrev. engleză ARA) - acid gras polinesaturat omega-6 20:4 (ω-6), joacă un rol important în corpul uman. Acidul arahidonic este un acid gras neesențial, ceea ce înseamnă că organismul îl poate sintetiza în mod autonom. Acidul arahidonic este supus oxidării de către oxigenul atmosferic, de aceea necesită condiții speciale de depozitare.
În organism, acidul arahidonic face parte din fosfolipide (în special fosfatidiletanolamină, fosfatidilcolină), ele sunt coloana vertebrală a membranelor celulare. Cantitatea maximă se găsește în creier și mușchi. Acidul arahidonic este implicat în semnalizarea celulelor ca mediator inflamator.

Acidul arahidonic în alimente
Acidul arahidonic este prezent în cea mai mare cantitate în creier, precum și în ficat, carne și grăsime din lapte.

Acidul arahidonic în culturism
Acidul arahidonic este necesar pentru refacerea și creșterea mușchilor scheletici. Mai recent, Mike Roberts de la Universitatea Baylor a realizat un studiu și a publicat un articol în Societatea Internațională de Nutriție Sportivă „Arahidonic Acid, The New Mass Builder, explicând rolul acestui nutrient în anabolismul muscular și potențialul său pentru creșterea dimensiunii musculare și putere".
Mike Roberts afirmă că principala cauză a creșterii musculare este inflamația locală a țesutului muscular, care apare ca urmare a microtraumei dobândite în urma exercițiilor fizice. Această teorie este susținută de mulți oameni de știință astăzi. Roberts a prezentat în studiul său că acidul arahidonic este stocat în cantități mari în țesutul muscular și este o sursă pentru sinteza prostaglandinelor care provoacă inflamație locală. În plus, izomerul prostaglandinei PGF2a are capacitatea de a stimula creșterea musculară. Acidul arahidonic este un regulator al inflamației musculare locale și poate fi un factor major în reglarea proceselor anabolice musculare ca răspuns la antrenamentul de forță.

Ciclul acidului arahidonic:
1. În urma exercițiilor fizice, fosfolipaza A2 (sau cPLA2 - enzimă intramusculară) este activată.
2. cPLA2 provoacă eliberarea acidului arahidonic în citoplasma celulei musculare
3. O altă enzimă intracelulară - ciclooxigenaza catalizează acidul arahidonic cu crearea de prostaglandine (PGE2, PGF2a), care părăsesc celula și inițiază o serie de reacții fiziologice (vasodilatație, circulație sanguină crescută, inflamație etc.)
4. Prostaglandinele (în special izomerul PGF2a) se leagă de receptorii de prostaglandine de pe celulele musculare scheletice și inițiază o reacție în cascadă care generează creșterea musculară.
Acidul arahidonic și PGF2a îmbunătățesc funcția ribozomilor în celulele musculare prin activarea enzimelor complexului fosfoinozitol-3-kinază. În ribozomii celulelor sunt sintetizate cele mai noi proteine, care sunt furnizate pentru construirea de noi celule musculare.

S-a descoperit că PGF2a are un efect similar cu factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1), care are un efect anabolic pronunțat.
O altă confirmare semnificativă a faptului că acidul arahidonic este eficient pentru creșterea musculară a fost studiul dr. Todd Trappe de la Universitatea Ball State. El a descoperit nivelul sintezei proteinelor la sportivii care au primit medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor (AINS). Ca urmare, în grupul care nu a primit medicamentul, sinteza proteinelor a crescut cu 76%, iar în grupul care a luat AINS, sinteza proteinelor a rămas la nivelul inițial.

Efecte rezonabile ale acidului arahidonic:
Recuperare forțată
Creșterea indicatorilor de putere
Creșterea rezistenței
Creșterea musculară

Recomandări de utilizare
Pentru a crește puterea și a câștiga masa musculară, acidul arahidonic trebuie luat în doză de 500 mg-1000 mg pe zi. Atunci când achiziționați nutriție sportivă, acordați atenție dozelor, destul de des acestea nu sunt suficiente pentru a obține efectul adecvat.

Efecte secundare și daune
Acidul arahidonic este un produs natural și este inclus în produsele obișnuite. Studiile au arătat că acidul arahidonic nu este dăunător sănătății și are un număr redus de efecte secundare. Datorită acțiunii sale proinflamatorii, acidul arahidonic poate provoca reacții adverse precum dureri musculare crescute după antrenament, dureri articulare, cefalee, dar acest lucru este foarte rar.

Puteți cumpăra din magazinul online de nutriție sportivă Fitness Live

Metaboliți ai acidului arahidonic (AA): leucotriene (LT) și

prostaglandine (Pg). Procesul este declanșat de ionofori de Ca, opsoni-

zirovanny zymosan, melitina.

Рg - se formează în ng concentrații;

Sunt vasodilatatoare /2908/82/ - cu exceptia

TX A2

PG primare nu joacă un rol central în inflamație

răspuns literal. /2997/80/ (deține ca armătură

atât suprimarea cât și suprimarea inflamației).

PG E1, E2, I2 cresc exsudația cauzată de

histamina.

PG E stimulează adenilat ciclaza, care este asociată

em cu suprimarea reacțiilor de hipersensibilitate.

/2908/ Este un vasodilatator puternic.

PG E1 suprimă limfocitele B, îmbunătățește activitatea

Sunt produse LT - pml, mon / mf, TK

bronhoconstrictoare puternice,

Creșteți viteza de microcirculație și permeabilitatea

puntea vasculară

Cauza chimiotaxia eozinofilelor și neutrofilelor,

nocite și macrofage./6767/86.6768/85/

Cauza agregarea leucocitelor, secreția granulară

enzime din pml. /6768/85/

Toate clasele de leucocite poartă 5-lipoxigenază și 15-lipoxi-

activitatea genazei, care transformă AA în mono- și dihidro-

acizi roxyeicosatetraenoici și LT. /6764/84/

METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDIC

Acid arahidonic /AK/ - C-20, 4 legături duble.

[Acid arahic = acid eicosanoic]

til-sn-glicero-3-fosforilcolină) este sintetizată în TK, bazofile,

CE, trombocite, macrofage, neutrofile. /7779/83/ Agonist PAT

Preparat 48740 RP.

Eicosanoide - Pg, LT.

Membrana FL

│-fosfolipaza A2

│ sau lisolecitin aciltransferaza

├─── GRASĂ

┌──── 2Acid arahidonic 0 (AA)──────┐

│-ciclooxigenază │-lipoxigenază

│- - (aspirina) │- - (indometacin)

endoperoxizi LT A4 ---- LT B4

(Pg G 42 0--PgH 42) 0 ┌─MDA/HNT │

┌───┬───┬───┬────┤ LT C4 ---- LT D4

Pg Pg Pg Pg TX │

F 42 7f 0 E 42 0 I 42 0 D 42 0 A 42 0 ? - LT E4

└──Pg F 41 7ph

2 Prostaglandine

(1-2 cercuri ale funcției de circulație a sângelui, adică minute)

2TX A2 0 2 (tromboxan A2)

Agregatul trombocitar

Vasoconstrictor

2Prostaciclină (pag. I 42 2)

Vasodilatație --- o creștere semnificativă a sângelui

curent în inimă, plămâni, rinichi și alte organe ---

scăderea tensiunii arteriale

inhibitor al agregării plachetare

Prevenirea formării cheagurilor vasculare

Relaxarea mușchilor bronșici

Stimularea agregării trombocitelor

Relaxarea mușchilor bronșici

Stadiul incipient - acțiune proinflamatoare:

Vasodilatație --- creșterea sângelui

curent în organ --- nesemnificativ

scăderea tensiunii arteriale

Creșterea permeabilității vasculare

Potențiază durerea

Etapa tardivă - acțiune antiinflamatoare:

Scăderea activității metabolice

neutrofile (suprimarea neutrofilelor)

Scăderea funcției chimiotactice și

citotoxicitate

Suprimarea funcției limfocitelor

Activarea supresoarelor T. /3010/82/

Creșterea tensiunii arteriale /TA/

Scăderea fluxului de sânge către anumite organe

Contracția mușchilor bronhiilor (Pg F 42 7f 0)

2Pg tip 0 2A

Scăderea tensiunii arteriale

Creșterea fluxului de sânge către multe organe

2 Leucotriene

1LT B4 (leucotriene de tip B) 0 /405/

1. Impact asupra leucocitelor (--- inflamație)

agent chimiotactic;

Stimularea metabolismului glucozei prin gluco-

shunt zo-monofosfat /3010/

Stimularea aderenței leucocitelor la endoteliu în

nulah --- diapedeză --- migrație /2448/,

Agregarea neutrofilelor --- degranulare (stăpânire

enzime lizozomale), respiratorii

explozie, producerea de superoxid pml /2460/;

Reglează activitatea limfocitelor (O, T, B);

Crește permeabilitatea vasculară /2452/

Crește expresia CR1; sinteza TX A2, Pg ---

contracția mușchilor netezi (căile respiratorii-?);

3. Alte proprietăți

Participă la formarea senzațiilor de durere

Capabil să moduleze metabolismul calciului în celulă

kah, determinând o redistribuire a intracelulare

bazine de ioni de calciu./6768/85/

1LT C4, D4, E4 - substanță cu reacție lentă anafilactică

1sii (SRS-A); leucotriene de tip C; 0

1. Impact asupra vaselor de sânge

Creșterea permeabilității vasculare ---

exsudație plasmatică --- edem (inflamație)

2. Impact asupra sistemului respirator

Contracția mușchilor netezi (de unde și numele)

nie) bronhii /2450/, vasoconstrictie

(atac de astm bronsic)

3. Alte proprietăți

Stimularea ciclooxigenazei urmată de

sinteza tromboxanului, prostaciclinei

și alte prostaglandine. /3110/

Sinteza LT și PG este însoțită de eliberarea de radicali liberi.

fecale. /2908/82/