Ингибиторы протеазы вич. Ингибиторы протеолиза

/ 17
ХудшийЛучший

Ингибиторы протеазы, проникая в инфицированные вирусом клетки, блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов на короткие звенья, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Без них вирус дефектен и не" может инфицировать клетку. Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы и за 1 мес лечения снижают вирусную нагрузку на 99%, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4+ лимфоцитов. Действие ингибиторов протеазы осуществляется в лимфоидных клетках человека Поскольку протеаза ВИЧ отличается от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют избирательно, не блокируя функцию фермента клеток человека. Но к этим препаратам и быстрее формируются устойчивые клоны вирусов.

Среди ингибиторов протеазы наиболее широкое распространение получили криксиван и инвираза в связи с низкой связываемостью с белками плазмы, а следовательно возможностью в активной форме в больших концентрациях накопиться в плазме, а также способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Криксиван (индинавира сульфат) обладает активностью против ВИЧ-1. Обычно назначается по 800 мг (2 капсулы по 400 мг) внутрь каж-дые 8 ч, причем дозировка одинакова как при монотерапии, так и при сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Рекомендуется назначать крик-сиван в следующих ситуациях:

Больным, ранее не получавшим антиретровирусной терапии:

б) или в виде монотерапии для начального лечения (если включение аналогов нуклеозидов клинически не оправдано),

Больным, ранее лечившимся антиретровирусными средствами:

а) в сочетании с аналогами нуклеозидов,

б) в качестве монотерапии для лиц, получавших или получающих аналоги нуклеозидов.

В лечении ВИЧ-инфекции произошел коренной перелом, связанный с применением ингибиторов протеаз. Хотя замедлять прогрессирование ВИЧ-инфекции до клинических проявлений СПИДа могут и ингибиторы обратной транскриптазы, эффективность ингибиторов протеаз оказалась намного выше. Отчасти это объясняется различными механизмами действия препаратов этих 2 классов. Ингибиторы обратной транскриптазы подавляют активность ферментов вируса, что способствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК, которая затем встраивается в геном человека. Дальше комплементарная цепочка ДНК транслируется на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ, которые впоследствии встраиваются в зрелые вирусы. Эффективность ингибиторов обратной транскриптазы ограничивается во-первых, когда встраивание комплементарной цепочки ДНК уже произошло, то ингибиторы обратной транскриптазы не влияют на продукцию вирусного белка. Во-вторых, обратная транскриптаза ВИЧ не всегда точно транслируется с мессенджера РНК, для нее характерен высокий уровень мутаций. Если учесть, что количество продуцируемых за сутки вирусов превышает 10°, все это в совокупности способствует быстрому формированию устойчивости к ингибиторам обратной транскриптазы.

В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы ингибиторы протеаз действуют на этапе репликации вируса, подавляя активность кодируемой вирусом аспартатпротеазы, которая расщепляет крупные белки-предшественники на мелкие пептиды, необходимые для встраивания в вирус. Они предотвращают репликацию вируса после интеграции комплементарной цепочки ДНК в геном клетки и в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы могут препятствовать размножению вируса в инфицированной клетке.

Проникая в инфицированные вирусом клетки, ингибиторы протеазы блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов на короткие звенья, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Без них вирус дефектен и не может инфицировать клетку. Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы и за 1 мес лечения снижают вирусную нагрузку на 99%, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4-лимфоцитов. Действие ингибиторов протеазы осуществляется в лимфоидных клетках человека. Поскольку протеаза ВИЧ отличается от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют избирательно, не блокируя функцию фермента клеток человека. Но к этим препаратам и быстрее формируются устойчивые клоны вирусов, особенно при использовании ингибиторов протеаз в виде монотерапии.

Токсичность ингибиторов протеазы довольно выражена, у больных через 1-2 года терапии развивается липодистрофия и растет холестерин крови. Отрицательные метаболические эффекты ингибиторов протеазы значительно снижают эффект терапии.

R. М. Gulick et al. (1997) показали, что добавление ингибитора протеаз к двум ингибиторам обратной транскриптазы в значительной степени повышает способность препаратов снижать содержание ВИЧ в крови. Ни у одного больного, принимавшего два ингибитора обратной транскриптазы, содержание вируса не уменьшалось ниже уровня, поддающегося определению, тогда как на фоне трех-компонентного лечения ингибитором протеаз и двумя ингибиторами обратной транскриптазы такой эффект наблюдался в 90% случаев.

S. М. Hammer et al. (1997) продемонстрировали не только снижение содержания вируса в крови, но и существенное уменьшение комбинированного показателя частоты прогрессирования ВИЧ-инфекции до СПИДа или смерти. Надо отметить, что этот благоприятный эффект наблюдался у больных с тяжелым иммунодефицитом (число лимфоцитов CD4+ <50/мм3), чего трудно было бы достичь при моно - или комбинированной терапии ингибиторами обратной транскриптазы. Таким образом, результаты применения ингибиторов протеаз возродили надежду на успешность лечения даже при выраженных клинических проявлениях СПИДа.

Схемы лечения антиретровирусными препаратами. Разработано свыше 200 возможных комбинаций антиретровирусной терапии, но нет ни одной, которая являлась бы наилучшей для всех больных. В каждом конкретном случае важно найти этот лучший вариант. Наиболее эффективна комбинация 3 препаратов: 2 нуклеозидных аналога - ингибитора обратной транскриптазы и 1 ингибитор протеазы, например, азидотимидин + ламивудин + ритонавир или другая комбинация: азидотимидин + диданозин + индинавир.

Современная концепция применения антиретровирусных препаратов построена на комплексном применении лекарственных средств с различными точками приложения. Ингибиторы обратной транскриптазы не действуют на латентно-инфицированные клетки, в этих случаях противовирусный эффект оказывают только ингибиторы протеазы. Так, установлено, что для возникновения резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы достаточно одной мутации, а к ингибиторам протезы - 3-4. Правда, как было выявлено, резистентность к одному из аналогов нуклеозидов не всегда носит перекрестный характер, чувствительность вируса к нуклеозидам другой группы иногда сохраняется. Чаще всего прибегают к так называемой «тритерапии», предложенной D. Hu (1995), включающей комбинацию двух ингибиторов обратной транскриптазы (обычно ретровир и эпивир) с одним из ингибиторов протеазы (криксиван или инвираза). Именно за счет применения этого «лекарственного коктейля» удалось снизить показатель смертности в 3 раза, а в стадии тяжелого иммунодефицита с 69,3 до 23,1 на 1000 больных. В регионах с высоким уровнем инфицированных за счет приема инъекционных наркотических средств особенно целесообразно включение в «тритерапию» эпивира, ибо он обладает одновременно и эффектом против вируса гепатита В, а у больных ВИЧ-инфекцией инъекционных наркоманов в 70-90% одновременно обнаруживаются вирусы гепатитов В и С.

Оценочным показателем лечения антиретровирусными препаратами является длительность снижения числа копий РНК ВИЧ в плазме и увеличение количества клеток СД4+ клеток. В большинстве случаев эффект получают через 48 нед. Рекомендуется вирусную нагрузку на плазму определять каждые 3-4 мес, а число CD4+ клеток каждые 3-6 мес. Эти тесты обязательны перед началом терапии или ее изменением и 4-8 нед спустя от начала терапии. При этом необходимо учитывать, что некоторые больные на новое лечение реагируют позже, чем впервые получающие терапию.

В оценке комбинации лекарственных средств существенную роль играет количество таблеток/капсул, частота приема лекарств, наличие требований к диете и ее ограничений, удобство приема, потенциальную токсичность и сведения о взаимодействиях различных препаратов.

Существенным тормозом к широкому применению «тритерапии» ВИЧ-инфекции относится ее дороговизна - около 1000 долл. США в месяц на 1 больного, 12 тыс. долларов в год. В 1996 г. на СПИД в США тратилось менее 1% всех расходов на здравоохранение: 6,7 млрд. долларов или около 20 000 на одного больного в год. Так как активная антиретровирусная терапия весьма дорога, лишь 10-15% больных ВИЧ-инфекцией живут в странах, где экономика позволяет широко внедрить этот вид терапии. В России ею государство обеспечивает лишь детей.

Математическая модель позволила получить очень интересные данные об экономических аспектах активной антиретровирусной терапии. На примере больных только в одном крупном городе (Нью-Йорк) было показано, что переход с монотерапии на комбинированную антиретровирусную терапию приводит к увеличению прямых затрат на лекарства на 115%. Тем не менее, суммарные расходы на лекарства (в расчете на одного больного) сократятся, так как исчезнет необходимость осуществлять профилактический прием противогрибковых или антигерпетических препаратов, а также проводить лечение различных СПИД-ассоциированных суперинфекций, сократится потребность в госпитализациях и т. д. (CDC, 2000)

На конец 1998 г. получали активную антиретровирусную терапию 385 000 американцев, не лечились только больные ВИЧ-инфекцией с бессимптомным течением и те, у кого имелась ранняя стадия болезни. В I квартале 1998 г. 80% больных получали по крайней мере 1 ингибитор протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, 70% получали тритерапию. По данным D. Butcher (1999) у принимавших комбинированную активную антиретровирусную терапию АЗТ + криксиван + эпивир в течение 3 лет в 70% вирусная нагрузка на плазму не определялась самыми ультрасовременными методами (<50 копий/мл).

Комбинация из 2 препаратов менее эффективна, хотя нередко используется сочетание азидотимидин + ламивудин или диданозин + ставудин. Когда применяется ингибитор протеазы, то из ингибиторов обратной транскриптазы лучше использовать препараты, которые больной ранее не принимал.

Идут поиски препаратов, которые можно было бы применять 1-2 раза в день. Установлено, что прием два раза в день нельфинавира и саквинавира (фортовазе) дает такой же эффект, как трехразовый прием. Разработана схема приема двух ингибиторов протеазы один раз в сутки. Предложена удобная схема лечения двумя ингибиторами протеазы - комбинация криксиван (120 мг) + ритонавир (100 мг) один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Так как ингибиторы протеазы обладают выраженными побочными эффектами, идет поиск схем, которые бы не включали ингибиторы протеазы, а состояли из трех нуклеозид-ных аналогов, в частности начинают применять комбинации трех ингибиторов обратной транскриптазы, в каждую включается новый сильный нуклеозидный аналог абакавир (зиаген). Другие схемы включают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ифавиренц и невирапин (ви-рамун). Имеется определенный опыт применения гидро-ксимочевины (Hydroxyurea), как антиретровирусного препарата. Она была синтезирована против рака, но стала также использоваться в комбинации с диданозином или другим антиретровирусным препаратом и может на длительное время снизить вирусную нагрузку на плазму. Но так как гидроксимочевина токсична для костного мозга, она не может быть использована в комбинации с азидотимидином.

Некоторые нуклеозидные аналоги не должны применяться вместе, например, азидотимидин со ставудином или диданозин с зальцитабином. Нельзя в комбинацию включать одновременно лекарственные средства, имеющие одно основание, например ddC и ЗТС (совпадение по последнему знаку). Если вирус резистентен к одному лекарственному препарату определенного класса, то он резистентен и к другим препаратам этого класса - перекрестная резистентность. Поэтому при необходимости изменения вида терапии из-за неэффективности применяемого комплекса заменяют все лекарственные препараты. Если больной не ответил положительным эффектом на 2-3 комбинации, возможности воздействия на патологический процесс можно считать исчерпанными.

При внедрении активной антиретровирусной терапии (тритерапии) полагали, что понадобится 3 года, чтобы полностью очистить инфицированные ВИЧ клетки организма. Но последующие исследования показали, что процесс «полураспада» клеток значительно дольше, для полного очищения организма потребуется 60 лет. Поэтому при имеющихся средствах терапии возможно только перевести процесс в хроническое течение, а полное излечение недоступно.

Врачи медицинского факультета Университета Гете во Франкфурте при обследовании 60 больных ВИЧ/СПИДом установили, что через 36 нед после начала высокоактивной антиретровирусной терапии у пациентов, ранее получавших противовирусные препараты, нередко отмечается увеличение показателей вирусной нагрузки. Это обусловлено все более широким распространением среди штаммов ВИЧ резистентности к антиретровирусным лекарствам. Устойчивость к ингибиторам протеазы была выявлена у 45% больных, начавших лечение этими препаратами, и почти у 90% больных, получавших невирапин. В целом резистентность к одному или нескольким противовирусным препаратам развилась в 75% случаев.

Активная антиретровирусная терапия требует не только значительных финансовых расходов, но определенный настрой больного, полное подчинение его жизни лечению, строгое соблюдение по часам режима приема лекарств без пропусков, пищевого и водного режима, полное исключение алкоголя и наркотиков. Поэтому врач лишь рекомендует больному активную антиретровирусную терапию, принимает окончательное решение сам больной, оценивая свои волевые качества. По данным американских специалистов около половины больных ВИЧ-инфекцией, находившихся на активной антиретровирусной терапии, не смогли полностью реализовать схему лечения в течение одного года из-за ее сложности и огромного количества таблеток. Поэтому идут интенсивные поиски схем лечения с уменьшением числа приемов лекарственных средств. Так, создан комбивир, содержащий половину суточной дозы АЗТ и эпивира в одной таблетке (в России зарегистрирован в 1999 г.).

Активная антиретровирусная терапия не показана больным алкоголизмом, наркоманией, лицам с клиникой энцефалопатии, т. е. всем тем, кто не в состоянии контролировать свое поведение.

При лечении активными антиретровирусными препаратами чаще придерживаются схемы:

а) один из ингибиторов протеазы:

Индинавир

Нелфинавир

Ритонавир

б) плюс одна из комбинаций следующих нуклеозидных аналогов:

Азидотимидин + диданозин

Ставудин + диданозин

Азидотимидин + зальцитабин

Азидотимидин + ламивудин

Ставудин + ламивудин

Саквинавир сейчас не рекомендуется как лечение 1-й линии, так как он менее эффективен по сравнению с другими ингибиторами протеазы, поэтому CDC в 1997 г. из 12 лекарственных средств активной антиретровирусной терапии рекомендовал к применению 11 препаратов. Вместо саквина-вира входит в практику более эффективная версия саквинавнра - фортоваза.

Так как ингибиторы протеазы относятся к наиболее значимому компоненту терапии больных, большинство клиницистов не рекомендуют начинать терапию комбинацией, включающей лекарственные средства этой группы. Целесообразнее использовать комбинации:

а) 2 нуклеозидных аналога и 1 ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы;

б) 3 нуклеозидных аналога. Только после неудачной попытки остановить патологический процесс этими комбинациями прибегают к третьему варианту: нук-леозидный ингибитор обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы + ингибитор протеазы. Этим исчерпывается последний резерв терапии.

Перед началом активной антиретровирусной терапии проводится полное клинико-лабораторное обследование больного, в том числе уровень вирусной нагрузки на плазму и CD4+- Т-лимфоцитов. Если нет клинических симптомов болезни, а количество С04+-клеток > 500 в мкл, вирусная нагрузка на плазму менее 10 ООО в bДНК или 20 000 в RT-PCR (полимеразная цепная реакция), то, по мнению одних клиницистов, от проводимой терапии надо воздержаться, по мнению других - приступить к лечению немедленно, пока иммунная система не подавлена или подавлена умеренно. В случае, если клинических проявлений болезни нет, но уровень СD4+-клеток < 500 в 1 мкл или вирусная нагрузка на плазму выше 10 000 в bДНК или ОТ-ПЦР, необходимо серьезно думать о начале активной антиретровирусной терапии. В случае наличия клиники ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета количества С04+-клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму. Большинство клиницистов придерживается точки зрения, что антиретровирусную терапию необходимо начинать при уровне CD4-клеток менее 350 в 1 мм3. Но при этом необходимо учитывать динамику, т. е. предыдущий показатель С04+-клеток ниже 350 - это одна ситуация (идет нарастание этих клеток), а выше 350 - другая (динамика угнетения иммунной системы).

Могут быть расхождения между изменениями числа клеток CD4+ и уровней РНК-ВИЧ в плазме, они выявлены у 20% больных, что может затруднить принятие решений в отношении антиретровирусной терапии. Это может быть связано с рядом факторов, влияющих на определение РНК ВИЧ в плазме. Вирусная нагрузка и ее изменения считаются более информативными при принятии решений об антиретровирусной терапии по сравнению с определением числа клеток CD4+.

При решении вопроса лечения активными антиретровирусными препаратами учитывается: желание больного лечиться, степень иммунодефицита, которую оценивают на основании числа CD4 Т-клеток, риск прогрессировання болезни, который определяют на основании измерения вирусной нагрузки, оценка потенциальной пользы и риска терапии у данного больного, особенно с бессимптомной инфекцией.

Накопленный за эти годы опыт показал, что принцип подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией - как при сахарном диабете - пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Правда, в последнее время разрабатывается схема прерывистого приема лекарственных средств с тенденцией все возрастающих «окон» между циклами приема.

Таким образом, достигнуты отчетливые положительные эффекты у больных ВИЧ-инфекцией с момента внедрения активной антиретровирусной терапии, которая позволяет снизить уровень вирусной нагрузки на плазму до неопределяемого уровня, повысить уровень CD4+ клеток в крови, предотвратить присоединение суперинфекции, а в целом перевести заболевание в хроническое течение.

Вместе с тем, добиться положительного эффекта удается только у 70-80% больных, получивших полный курс лечения при отсутствии полного выздоровления (при терапии различных бактериальных заболеваний антибиотиками положительный эффект с полным выздоровлением достигается в 99%), причем почти половина больных, начавших лечение, вынуждена его прервать из-за побочных эффектов. Более чем у 90% больных, у которых удалось снизить вирусную нагрузку на плазму до неопределяемых уровней (<400 копий), достигается это через 12 нед после начала терапии, а ниже 20-50 копий - еще на несколько недель позже. Если через 5 ме

Необходимо принимать с разрывом в один час. Побочные явления: головная боль, тошнота, боль в животе, диарея, мочекаменная болезнь.

Ритонавир ( Хорвир). Побочные действия: чувство усталости, металлический привкус во рту, диарея, тошнота, рвота. Пища играет важную роль в снижении побочного действия, поэтому рекомендуется экспериментировать с пищей для облегчения побочного действия лекарства. Если все же начнется рвота (препарат уже через два часа находится в кишечнике), то врачи не рекомендуют принимать дополнительную дозу. Для того чтобы уменьшить побочные явления, необходимо принимать ритонавир по возрастающей схеме в течение двух недель.

Ампренавир ( Агенераза). Побочные эффекты: сыпь (у 20% принимающих), тошнота, рвота, диарея, сводящее или покалывающее ощущение во рту. Прием ингибиторов протеазы может вызвать изменение уровня сахара в крови (в редких случаях сахарный диабет), повышение уровня жиров в крови, липодистрофию (перераспределение жировых отложений). При гемофилии наблюдались случаи кровотечений.

Атазанавир ( Рейатаз). Побочные эффекты: повышение уровня билирубина, головные боли, боль или покалывание в конечностях, тошнота, диарея, сыпь. В редких случаях аритмия (нарушение сердечного ритма). Прием ингибиторов протеазы может вызвать изменение уровня сахара в крови (в редких случаях сахарный диабет), повышение уровня жиров в крови, липодистрофию (перераспределение жировых отложений). При гемофилии наблюдались случаи кровотечений.

Зараженная ВИЧ клетка содержит в своем геноме провирус, который способен производить материал для новых вирусов. Первоначально на вирусной РНК синтезируется длинная белковая цепочка. Чтобы получились новые полноценные вирусы, эта цепочка должна разделиться на части - будущие отдельные элементы структуры новых вирусов - с помощью особого фермента, кодируемого вирусным геномом, который называется протеаза. Без этого фермента вирус не способен резать длинную белковую молекулу- предшественник и образовывать полноценные вирусные белки. Естественно, ученые стали искать химические соединения, препятствующие работе протеазы. Появившиеся на этой основе лекарства были отнесены к классу ингибиторов протеазы (ИП). ИП специфически связываются с участком фермента протеазы, который осуществляет в инфицированной клетке "разрезание" вирусного белка-предшественника. В результате этого фермент перестает работать и строительство новых вирусных частиц становится невозможным.

Данный класс препаратов появился в середине 90-х годов. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы намного более специфичны в своем действии и практически не влияют на работу собственной ферментной системы клетки. Кроме того, поскольку ингибиторы протеазы действуют на вирус в очень небольших количествах, то их побочный эффект на организм минимален.

Первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ получил лекарственное название саквинавир , а торговое - Инвираза . Вслед за ним появилась целая серия таких лекарств: ритонавир (Норвир), индинавир (Криксиван), нелфинавир (Вирасепт), ампренавир (Агенераза), лопинавир (Калетра - в сочетании с ритонавиром), атазанавир (Рейатаз).

Препараты, основанные на ингибиторах протеазы, имеют свои недостатки. Режим терапии предполагает употребление большого количества таблеток и четкие предписания по их применению. Ингибиторы протеазы не лишены и побочных эффектов, в частности, вызываемые ими изменения в процессе обмена веществ приводят к болезням сердца.

Один из последних по времени создания препарат - атазанавир (Рейатаз) - стал первым ингибитором протеазы, который нужно принимать только один раз в день. Все предыдущие ингибиторы протезы необходимо принимать по несколько таблеток несколько раз в день. Рейатаз рекомендуется принимать по две таблетки один раз в день вместе с другими

694 0

Антибиотикотерапия

Такое широко распространенное заболевание, как хронический простатит , во многих случаях представляет трудную задачу как для диагностики, так и для лечения.

Правда, в незапущенных случаях у большинства больных интенсивная терапия позволяет достичь временной или стойкой ремиссии. Но при лечении затянувшихся простатитов неудачи встречаются тем чаще, чем больше времени прошло от начала заболевания.

Возможно, некоторая часть сообщений о неудаче терапии простатита связана с тем, что под этим диагнозом ошибочно подвергались лечению лица с конгестивными изменениями в органах малого таза, с так называемой простатодинией, сексуальными неврозами, следовыми реакциями после воспаления предстательной железы или другими заболеваниями, не связанными с ее поражением.

Цель лечения хронического простатита - восстановление нормальной структуры и функции предстательной железы и уретры с обязательным устранением возбудителя заболевания. В то же время само по себе лечение хронического простатита не может привести к быстрому восстановлению функций предстательной железы. Для этого требуется довольно продолжительный период реабилитации.

Открытие антибиотиков и внедрение их в клиническую практику в большой степени разрешило проблему терапии острых инфекционных воспалительных заболеваний предстательной железы, заметно уменьшило угрозу тяжелых септических осложнений и обострений хронического простатита (например, абсцессов, парапростатических тромбофлебитов и т. п.), но, к сожалению, не смогло существенно повлиять на исходы и продолжительность лечения в затянувшихся случаях. По-прежнему, как и в доантибиотическую эру, лечение хронического простатита обычно отнимает много времени и требует большой настойчивости от врача и терпения от больного.

Казалось бы, хронический простатит, считающийся большинством авторов одним из самых частых заболеваний мочеполовых органов бактериальной природы у мужчин старше 35 лет, должен хорошо поддаваться антибактериальной терапии, как и бактериальные поражения других органов, особенно если учесть, что некоторые антибиотики, в частности олететрин, ровамицин, рокситроминин, фторхинолоны и некоторые другие, быстро и в значительной концентрации проникают в секрет и ткань предстательной железы. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о том, что эффективность антибиотиков при хроническом простатите нередко оказывается весьма низкой.

Какие же причины препятствуют лечебному действию антибиотиков?

Рассмотрим вопросы взаимоотношения между антибиотиками и возбудителями заболевания:

1. Воспаление предстательной железы может быть обусловлено возбудителем, не чувствительным к примененному препарату.

2. Хорошее проникновение антибиотиков в здоровую предстательную железу вовсе не означает, что санирующие концентрации будут создаваться и во всех очагах воспаления. Антибиотики попадают в рубцово-измененную, окруженную воспалительным барьером, зачастую инкапсулированную железистую ткань в более низкой концентрации, чем в сыворотку крови. Эта концентрация может оказаться недостаточной для уничтожения всех имеющихся там бактерий. К тому же бактерии в осумкованных очагах, как правило, находятся в форме латентной, дремлющей инфекции, т. е. в состоянии относительного анабиоза, и поэтому заметно менее чувствительны к антибиотикам, многие из которых активно влияют лишь на интенсивно размножающиеся бактериальные клетки.

3. Недостаточное проникновение антибактериальных препаратов в ткань воспаленной предстательной железы также может быть обусловлено барьерной функцией простатического эпителия, препятствующего их диффузии из плазмы крови в очаг воспаления, нарастанием рН секрета предстательной железы, выраженными изменениями микроциркуляторного русла.

Результаты экспериментальных исследований, проведенных на собаках, показали, что большинство лекарственных препаратов, эффективных по отношению к вызывающим воспаление предстательной железы аэробным грамотрицательным микроорганизмам, плохо проникают в железу. Исключением является сульфаниламидный препарат триметоприм, способный накапливаться в секрете предстательной железы в концентрациях, которые в 3-10 раз больше, чем в плазме крови.

По данным Т. A. Stamey (1980), из плазмы крови в секрет железы лекарственные препараты проникают путем неионной диффузии через липидные мембраны простатического эпителия, но для этого они должны быть жирорастворимыми и не связанными с белками плазмы. Известно, что только неионизированная часть лекарственных препаратов является жирорастворимой.

Поэтому в процессе диффузии лекарства через мембрану важную роль играет его константа диссоциации в плазме крови, особенно в тех случаях, когда рН крови и рН секрета предстательной железы значительно различаются. При этом должна учитываться и реакция лекарственного препарата (кислая, щелочная), так как она также оказывает влияние на неионную диффузию. Кислые антимикробные препараты плохо накапливаются в секрете предстательной железы, тогда как щелочные, наоборот, хорошо.

В связи с этим препараты, являющиеся кислотами, сильно ионизируясь в щелочной среде плазмы крови, не могут проникать через липидные мембраны в неионизированном состоянии, поэтому их концентрация в плазме крови бывает выше, чем в секрете. Наоборот, щелочные препараты в секрете предстательной железы (ПЖ) достигают более высокой концентрации, чем в плазме крови.

4. В условиях смешанной инфекции резко увеличивается вирулентность каждого из возбудителей хронического простатита. В частности, при ассоциации гонококков с уреаплазмами персистированию последних способствуют фагоцитоз лимфоцитами, образование клеток - "микробных мишеней", полимембранных фагосом, мембраноограниченных зон в эпителиальных клетках с интактными уреаплазмами внутри них.

По данным H. П. Евстигнеевой (1987), именно они являются "инфекционными единицами", приводящими к микробному обсеменению во время рецидивов. Предполагается также, что воздействие на гонококк метаболитов уреаплазм, в частности аммиака, образующегося в связи с их уреазной активностью, повышает адаптационные возможности гонококка; такие гонококки практически недоступны или малодоступны для фагоцитоза.

5. Воспалительный процесс в предстательной железе, обусловленный хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами и гонококками, в части случаев, вероятно, поддерживается вторичной инфекцией, а также бактериями, принадлежащими к числу обычных обитателей слизистой оболочки уретры, проявивших свои патогенные свойства лишь в силу определенных неблагоприятных факторов.

При этом антибактериальная терапия неизбежно приведет лишь к временной санации предстательной железы, которая затем вновь инвазируется теми же бактериями. Последняя возможность, однако, больше относится ко второй группе причин, которыми можно было бы объяснить недостаточную эффективность антибиотиков. Эти причины связаны с особенностями патогенеза хронических простатитов, где роль возбудителя постепенно отходит на задний план.

Развившиеся вследствие обусловленного микроорганизмами воспаления анатомические нарушения, нейротрофические расстройства, застой и асептический распад секрета, аутоаллергические процессы становятся в свою очередь причинами, поддерживающими воспалительное состояние предстательной железы, создающими благоприятные условия для вторичного внедрения широко распространенных сапрофитов половых органов и проявления ими патогенных свойств и т. п. Исходя из таких предпосылок современная терапия хронического простатита, как правило, не может ограничиваться только этиотропными средствами, а должна сочетать их с патогенетическим лечением.

Более того, многие авторы считают, что этиотропную терапию следует проводить лишь в тех случаях хронического простатита (ХП) , когда достоверно доказана причинная роль того или иного возбудителя. Иначе антибактериальное лечение становится явно бессмысленным, а бесцельное введение антибиотиков порой угрожает дисбактериозом и развитием микотического простатита, не говоря уже о возможности аллергических осложнений.

Ингибиторы протеаз

С целью снижения лротеолитической активности простатического сока или эякулята назначают ингибитор протеолиза ингипрол. Препараты этой группы эффективны при различной патологии органов, содержащих большое количество зимогенов (поджелудочная железа, простата, легкие, матка), и оказывают противовоспалительный, антимикробный, гемостатический, антиаллергический, иммуномодулирующий эффект.

В последние годы изучено и доказано действие этих препаратов при различных формах стафилококковой инфекции. С учетом выраженности локального протеолиза оптимальным для его купирования является "лимфотропное" введение ингипрола. Согласно этой методике до ингипрола рекомендуется подкожно вводить раствор лидазы в количестве 32 ЕД (в две точки, находящиеся на 2 см латеральнее сфинктера заднего прохода - по 16 ЕД в каждую).

Через 4-5 мин после этого той же иглой вводят ингипрол. Лидаза создает лимфотропность, что обеспечивает максимальную концентрацию лекарственного вещества в лимфе и эффективное ингибирование локального протеолиза в простате. По данной методике ингипрол вводят по 10 000 ЕД в 1-й и 3-й дни антибиотикотерапии.

Кроме того, в комплекс медикаментозной терапии включают препараты, улучшающие реологию крови, биостимуляторы, простатилен, поливитамины, содержащие цинк (юникап, супрадин, мультитабс, центрум, витамин Е). Проводят инсталляции уретры раствором "Октенисепт" в соотношении 1:4-1:10 ежедневно в течение 5-10 дней.

Из физиотерапевтических процедур наряду с тепловыми методами и гидролечением назначают ежедневную трансректальную магнитотерапию с помощью аппарата "Проспок", начиная с 10 мин и увеличивая время на 2 мин в течение 5 дней, а затем снижая на 2 мин - еще 5 дней.

Снижение уровня лейкоцитов, уменьшение протеолитической активности простатического сока и эякулята, а также нормализация их рН при использовании методики с "лимфотропным" введением ингипрола, рациональной противомикробной терапией, трансректальной магнитотерапией и местным применением препарата "Октенисепт" говорит о том, что данный метод может быть рекомендован при лечении "трудных" форм ХП.

Патогенетическое обоснование применения ингибиторов протеаз при лечении хронического простатита. Предстательная железа - орган, содержащий большое количество протеаз, поэтому реакции протеолиза в простате характеризуются высокой активностью. Присущая хроническому простатиту выраженность процессов протеолиза наряду со снижением эффективности факторов естественной защиты (ослабление активности лизоцима и фагоцитов, увеличение значений рН среды, уменьшение концентрации свободных ионов Zn2+) приводит к резкому ослаблению бактерицидности секрета простаты.

Лечение ХП затруднено еше и тем, что возбудители воспаления образуют микробные микроколонии на стенках протоков и ацинусов, приобретая в этих условиях устойчивость к антибиотикам. Поэтому для успешного лечения воспалительных заболеваний простаты необходимо прежде всего воздействовать на процессы протеолиза.

В норме существует динамическое равновесие между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. При воспалении происходит избыточная активация протеолиза, что является важным звеном в патогенезе заболевания. В организме возможны два вида протеолиза - сывороточный и тканевый, протекающие в органах и тканях, содержащих большое количество протеаз (поджелудочная железа, предстательная железа, легкие, матка).

Главными источниками протеолитических ферментов семенной жидкости являются секрет простаты и сперматозоиды .

Процессы протеолиза регулируются специальными белками - ингибиторами протеолитических ферментов, такими как а-1-ингибитор протеолиза (а-ИП) , антитромбин-III, а-2-макроглобулин, а-1-хемотрипсин, интер-а-ингибитор трипсина.

В реакциях протеолиза при хроническом простатите участвуют следующие ферменты:

Микробные протеазы;
протеолитические и лизосомальные ферменты лейкоцитов;
протеазы из фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов;
лизосомальные протеазы тромбоцитов.

Процесс протеолиза поддерживается не только за счет выделения протеолитических ферментов в очаге воспаления, но и путем образования инактивирующих ингибиторы протеолиза веществ (микробная эластаза ингибирует a-1-ИП; специфические окислители макрофагов при фагоцитозе модифицируют а-1-ИП, который теряет свои функции). Протеолитические ферменты поддерживают выработку окисляющих веществ, модифицирующих а-1-ИП, т. е. исключают ингибиторное звено из механизма контроля за действием образующихся протеаз.

Главными ингибиторами протеолиза в организме являются a-1-ИП (обладает широким спектром действия, большим полиморфизмом и представлен целой системой белков) и а-2-макроглобулин, который инактивирует большинство протеаз, но особенно быстро песпецифические, обладающие широким спектром действия (эластазу, катепсии G, протеиназы лейкоцитов) а-2-Макроглобулин может образовывать защитный барьер против патогенных микробов. Он ингибирует протеиназозависимые реакции, участвующие в иммунологических процессах, его можно рассматривать как важный компонент иммунной системы организма.

Протекание протеолиза связано с "потреблением" протеолитическими ферментами ионов двухвалентных металлов Zn, Са, Ми, Со в качестве кофактора, что приводит к снижению концентрации ионов этих металлов в ткани и секрете простаты. Особенно важно, что снижение содержания свободных ионов Zn2+, выполняющих роль "естественного противомикробного фактора", ослабляет антимикробную защиту предстательной железы.

Возможно, что при активно протекающем протеолизе, когда "потребляется" большое количество цинка, нельзя насытить секрет простаты его ионами, просто вводя цинк в организм. Для этого сначала необходимо ингибировать протеолиз, чтобы прекратить "потребление" цинка протеолитическими ферментами. Возможно даже, что введение цинка без предварительного ингибирования протеолиза способствует более активной работе протеаз, приводя к усилению воспалительного ответа.

Важную роль в регуляции прогеолитической системы организма играют тканевые ингибиторы протеолиза. Вше в 1936 г. М. Kunits и G. Northrop выделили из поджелудочной железы ингибитор трипсина, который был назван "ингибитором Кунитца". Впоследствии вещество с подобными свойствами выявили в семенных пузырьках, простате, яичниках. Этот ингибитор локализован в тканевых базофилах и необходим для регуляции активных протеиназ, имеет широкий спектр действия, хорошо ингибирует тканевые калликреины, блокирует активность протеиназ лейкоцитов.

Отмечено его низкое сродство к акрозину - прогеолитическому ферменту сперматозоидов, что позволяет применять ингибиторы Кунитца, не опасаясь нарушить подвижность и оплодотворяющую способность сперматозоидов. В настоящее время получены препараты ингибиторов Кунитца для медицинских целей: трасилол, контрикал (Германия), цалол (Швейцария), горлокс (Венгрия), патриции (Россия).

В Республике Беларусь получен и выпускается препарат ингипрол, действующим началом которого является основной полипептид. Ингипрол тормозит как суммарную протсолитическую активность, так и активность отдельных протсолитических ферментов. По терапевтическому эффекту лому препарату не уступает гордокс.

В комплексной терапии ХП наряду с антимикробными, гормональными, улучшающими кровообращение и нормализующими иммунологический статус средствами патогенетически обосновано назначение препаратов из класса ингибиторов протеолитических ферментов, в частности препарата ингипрол в сочетании с введением поливитаминов, содержащих ионы Zn2+ (центрум, супрадин, мультитабс, юникап).

Щетинин В.В., Зотов Е.А.

Оглавление темы "Противовирусные препараты. Устойчивость микроорганизмов к препаратам.":

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

Препараты этой группы ингибируют активность как РНК-, так и ДНК-полимераз вирусов. Среди большой группы соединений клиническое применение нашёл рибавирин. Этот аналог j гуанозина проявляет антивирусную активность in vitro в отношении не менее чем 27 РНК- и | 12 ДНК-содержащих вирусов. Основные механизмы антивирусной активности:
конкуренция с гуанозином за связь с ферментами, обеспечивающими образование ГТФ;
ингибирование полимераз нуклеиновых кислот вирусов ;
нарушение кэпирования мРНК встраиванием метилированного гуанина в 5"-окончание молекулы РНК.

Ингибиторы вирусных протеаз

Ингибиторы протеаз представлены негидролизующимися синтетическими пептидами (препараты саквинавир, ритонавир, индинавир). Механизм действия связан с конкурентным ингибиро-ванием протеаз ВИЧ, что ведёт к подавлению дезинтеграции молекул полипротеинов. В результате в ВИЧ-инфицированных клетках накапливаются проявляющие цитотоксическое действие нерасщеплённые предшественники gag-полипротеина.

Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций

Ингибиторы сборки дочерних популяций представлены производными тиосемикарбазонов. Практическое применение нашёл N-метилизатин-р-тиосемикарбазон (метисазон). Антивирусное действие обусловлено подавлением синтеза поздних белков (точнее, синтеза поздних мРНК или поздних полисом), что нарушает сборку дочерних популяций.

При панкреатите активизация протеаз приводит к возникновению воспаления органа и развитию некротических участков.

Чтобы предупредить такие патологические процессы, специалист прописывает Контрикал, Трасилол, Гордокс или Антагозан. Использование этих лекарств для внутривенного введения актуально в первый день острого панкреатита.

Виды ферментов поджелудочной железы

Основная задача поджелудочной железы – это выполнение эндокринной (внутренней) и экзокринной (внешней) функции. Эндокринная функция состоит в продуцировании гормонов – инсулина, снижающего уровень глюкозы, и глюкагона, способствующего отложению глюкозы в печени.

Внешнесекреторная функция поджелудочной железы заключается в производстве специальных ферментов (энзимов), предназначенных для переваривания пищи. Их следует поделить на несколько групп – липолитические, амилолитические и протеолитические ферменты. Рассмотрим подробнее каждую составляющую.

Липолитические ферменты. Данная группа отвечает за расщепление жиров до кислот жирного типа и глицерола. Пролипаза – неактивный фермент липаза, которая при поступлении в двенадцатиперстную кишку объединяется с колипазой.

Активизация липазы происходит при достаточной величине солей желчных кислот и трипсина. Распад липолитических компонентов выполняется за 7-14 часов. За их фильтрацию отвечают почечные клубочки: они способствуют всасыванию липазы в тканевой структуре, поэтому частицы липолитических компонентов не обнаруживают в урине. Вещества, аналогичные липазе, продуцируются также печенью, легкими и кишечником.

Амилолитические ферменты. Существует несколько разновидностей – альфа-, бета- и гамма-амилаза. Данную группу ферментов называют также крахмалом. В процессе пищеварения задействована только альфа-амилаза.

Ее в небольшом количестве производят также слюнные железы, особенно при пережевывании пищи. Так, мы ощущаем сладкий привкус во время пережевывания крахмалсодержащей еды – риса или пюре. Благодаря амилазе процесс усвоения крахмала и прочих сложных углеводов становится незатруднительным.

Протеолитические ферменты. Главная задача данной группы – это расщепление белков. Протеолитические ферменты способствуют распаду связующих аминокислот, содержащихся в пептидах и протеинах. В панкреатическом соке существует два разных вида протеазы:

1. Пептидаза, или экзопептидаза, отвечающая за гидролиз внешних соединений пептидов.
2. Протеиназа, или эндопептидаза, которая расщепляет внутренние соединения пептидов.

Таким образом, липаза, амилаза и протеаза составляют панкреатический сок, который при попадании в двенадцатиперстную кишку расщепляет сложные молекулы пищи на более простые соединения.

Причины и симптомы панкреатита

Уровень сахара

В организме здорового человека активизация панкреатических ферментов происходит в двенадцатиперстной кишке.

Если функционирование амилазы, протеазы и липазы начинается в самой поджелудочной железе, можно говорить о сбое работы органа.

Под панкреатитом понимают комплекс синдромов и болезней, сопровождающихся активизацией ферментов в железе, что приводит к процессу «самопереваривания». В итоге они не поступают в двенадцатиперстную кишку, и нарушается пищеварение.

Выделяют ряд причин, которые приводят к такому патологическому процессу:

• частый прием спиртных напитков;
• несоблюдение сбалансированного питания;
• чрезмерное потребление жареной и жирной еды;
• употребление чересчур сытной пищи после строгой диеты или голодания;
• бесконтрольный прием некоторых медикаментозных препаратов;
• травмы органов пищеварительной системы;
• патологии инфекционного характера.

При активизации ферментов в поджелудочной железе происходит ее воспаление: она увеличивается в размере, и появляются некротические участки. Такой процесс не может протекать бессимптомно, к тому же происходит нарушение работы желудочно-кишечного тракта.

При дефиците панкреатических ферментов в двенадцатиперстной кишке и воспалении поджелудочной железы наблюдаются такие симптомы:

1. Болевые ощущения в левом подреберье, часто опоясывающего характера.
2. Значительное снижение трудоспособности, общее недомогание и слабость.
3. Диспепсическое расстройство – вздутие живота, тошнота или рвота, отсутствие аппетита, нарушение стула.

Признаки заболевания могут быть различными зависимо от недостатка того или иного фермента:

• Дефицит амилазы приводит к диарее, авитаминозу, резкому похудению. Кал становится жидким, в нем присутствуют непереваренные частицы пищи.
• Недостаточное количество липазы, расщепляющей жиры, вызывает стеаторею – рост количества жиров в стуле. При панкреатите испражнения становятся желтоватыми или оранжевыми, в них наблюдается примесь слизи.
• При дефиците протеазы в каловых массах обнаруживаются непереваренные протеиновые волокна. Характерным симптомом является развитие анемии.

Если человек замечает такие признаки, ему необходимо как можно быстрее обратиться за медицинской помощью. Врач назначит прохождение анализов и адекватную терапию.

Естественные ингибиторы панкреатических ферментов

В организме производятся не только ферментативные вещества, способствующие расщеплению сложных молекул, но и ингибиторы секреции поджелудочной железы, т.е. компоненты, препятствующие чрезмерной выработке панкреатического сока.

К блокаторам ферментов следует отнести панкреатический полипептид (ППП), YY-пептид, соматостатин, панкреатический глюкагон, панкреастатин и нейропептиды.

Островки Лангерганса, преимущественно расположенные в хвостовой части поджелудочной железы, вырабатывают специальный гормон, ППП, который ингибирует панкреатическое производство воды, ферментов и бикарбонатов. Он также препятствует выработке ацетилхолина.

Секреция ППП увеличивается в таких случаях:

1. при мнимом кормлении или потреблении еды;
2. после стимулирования блуждающего нерва;
3. при ацидификации двенадцатиперстной кишки;
4. при воздействии гастрина и гастрин-рилизиг пептида;
5. при воздействии секретина, холецистокинина и ВИП.

Дистальный участок подвздошной кишки и толстая кишка высвобождает пептид YY, как только в пищеварительный тракт попадают жиры. Данный пептид способствует уменьшению восприимчивости железы к влиянию холецистокинина и секретина.

Д-клетки поджелудочной железы и слизистая оболочка пищеварительного тракта производят соматостатин. Этот гормон препятствует выработке ферментов и бикарбонатов. В продуцировании соматостатина принимает участие автономная нервная система, как только с пищей поступают жиры и аминокислоты.

Прочие ингибиторы поджелудочной железы представлены такими гормонами:

• Панкреатический глюкагон, приостанавливающий производство жидкости, бикарбонатов и ферментов.
• Панкреастатин, тормозящий освобождение ацетилхолина. Он производится в эфферентных окончаниях блуждающего нерва.
• Нейропептиды, которые состоят из кальцитонин-информационного пептида (стимулирует соматостатин) и энкефалинов (снижают выработку ацетилхолина).

При деструктивных процессах в железе может нарушиться секреция ингибиторов панкреатических ферментов, поэтому приходится принимать медикаментозные средства.

Принципы лечения при панкреатите

Две главные составляющие действенной терапии заболевания – это диета и прием медикаментозных препаратов. Схема лечения разрабатывается индивидуально в зависимости от степени тяжести болезни и поражения поджелудочной железы.

Специальное питание при панкреатите основано на диете №5 по Певзнеру. Оно исключает чрезмерное потребление углеводсодержащих и жирных продуктов, а также направлено на прием белковой пищи.

При наступлении хронического панкреатита назначается 3-4 дневное лечебное голодание. В течение этого времени необходимо полностью отказаться от приема пищи и пить теплые щелочные воды, например, Боржоми.

После в рацион вводятся щадящие продукты, которые не будут отягощать пищеварительную систему. Больным панкреатитом разрешается употреблять:

• диетические сорта мяса и рыбы;
• овощные супы и ненаваристые бульоны;
• вчерашний хлеб и галеты;
• обезжиренные молочные продукты;
• свежие фрукты, зелень и овощи;
• крупы, сваренные на воде или нежирном молоке;
• яйца в ограниченном количестве;
• шиповниковый отвар, мед или варенье (ограниченно).

При воспалении поджелудочной железы необходимо отказаться от пищи, отягощающей процесс пищеварения:

1. Шоколадные изделия, сдоба, печенье.
2. Свежий хлеб.
3. Жареные продукты.
4. Консервация, копчености и соленья.
5. Жирные сорта мяса и рыбы.
6. Жирные молочные изделия.
7. Газированные напитки.
8. Специи и пряности.
9. Наваристые бульоны.
10. Яйца в большом количестве.
11. Крепкий чай и кофе.
12. Колбасные изделия.
13. Бобовые и томаты.

При обострении хронического панкреатита необходимо придерживаться постельного режима.

Медикаментозное включает использование:

• ингибиторов ферментов для сокращения активизации протеаз (протеиназ) поджелудочной железы;
• антибактериальных средств во избежание воспалительных процессов брюшной полости, гнойных воспалений сальниковой сумки, развития панкреонекроза и гниения флегмоны клетчатки пространства за брюшиной;
• Н2-блокаторов для снижения выработки соляной кислоты;
• антацидных препаратов для нейтрализации соляной кислоты в кишечнике;
• спазмолитиков при судорогах гладкой мускулатуры, связанной с нарушением функции сфинктера в панкреатическом протоке;
• холинолитических препаратов для блокировки аномальных процессов в ганглиях и коре головного мозга;

Помимо этого применяются ферментативные средства для улучшения процесса пищеварения и устранения диспепсического расстройства.

Эффективные медикаментозные препараты

В первый день обострения хронической формы актуально применение ингибиторов протеаз для лечения панкреатита. Данные препараты устраняют причину появления воспалительных очагов и распространение некротических участков.

Медикаментозные препараты добывают из легочной паренхимы и поджелудочной железы крупного скота.

Ниже представлены наиболее эффективные лекарства, дозировка которых определяется лечащим врачом индивидуально. Они выпускаются не в форме таблеток, а в форме концентрата или лиофилизата для инфузий.

Название препарата	Действующие вещества	Средняя дозировка	Противопоказания
Контрикал		При острой форме заболевания – от 20000 до 30000 ЕД препарата внутривенно.	Гиперчувствительность к действующим веществам и белкам крупного скота, ДВС-синдром, беременность, лактационный период, применение средства на протяжении последних12 месяцев.
Трасилол	Aprotinin	Средняя доза – 50000 ЕД внутривенно.	Повышенная чувствительность к компонентам, аллергические реакции, ДВС-синдром, вынашивание ребенка и грудное вскармливание.
Гордокс	Aprotinin, Протеолиза ингибитор		Гиперчувствительность к действующим веществам, сидром ДВС.
Антагозан	Aprotinin, Протеолиза ингибитор	Начальная дозировка составляет при остром панкреатите 50000-1000000 КИЕ.	Повышенная чувствительность к компонентам средства, аллергия на белок крупного скота, беременность, грудное вскармливание, ДВС-синдром.

Лечение панкреатита ингибиторами при внутривенном введении проводится только в лежачем положении. Причем медицинская сестра и доктор должны внимательно следить за состоянием больного. Также должна строго соблюдаться диета №5, которая в комплексе с медикаментозной терапией обеспечит успешное выздоровление пациента без каких-либо осложнений.

Как лечить панкреатит расскажут эксперты в видео в этой статье.